活性代謝物捕獲

活性代謝物是機體分解藥物時生成的短壽命、化學性質活潑的分子;它們太不穩定,無法直接捕捉。活性代謝物捕獲是一種間接捕捉它們的實驗技巧:你加入一種帶黏性的「誘餌」分子,在任何活性物種剛一生成時就將其抓住,把它固定成一種穩定、可檢測的產物。

在典型實驗中,藥物與能進行代謝的肝微粒體或細胞一起孵育,同時加入捕獲劑,例如穀胱甘肽(它模擬了活性代謝物本會去攻擊的蛋白親核基團)。如果生成了活性代謝物,它們便與捕獲劑結合,所形成的加合物可由質譜檢測並鑑定。有時還會用氰化物來捕獲另一類活性中間體。

發現被捕獲的加合物會提示潛在的毒性風險,因為活性代謝物與肝損傷和特異質性反應有關,同時也指明分子的哪個部位正被活化。這一線索能幫助化學家重新設計有問題的子結構。需要提醒的是,陽性捕獲結果提示的是一種危害,而非必然造成傷害:實際風險還取決於劑量、清除率以及在真實情況下生成多少活性代謝物。