微粒體試驗

微粒體試驗是一種在試管裡提問的方式：肝臟會以多快的速度啃食一個新化合物——而無需給任何動物或人用藥。它使用微粒體，即從肝細胞中收穫的、塞滿了主要藥物氧化酶的微小膜泡，為肝臟代謝提供了一個方便、可重複的替身。

在一次典型的實驗中，化合物與肝微粒體以及輔因子NADPH一起孵育，後者為細胞色素P450的氧化提供動力。在多個時間點取樣，並用質譜測量剩餘的完整母體化合物的量。母體消失的速率給出在孵育中的半衰期，由此計算出固有清除率，用來對代謝穩定性進行排序或預測。

這個試驗快速、廉價，非常適合在先導優化中篩選眾多類似物，但它有誠實的局限。標準微粒體能很好地捕捉P450介導的氧化，卻會漏掉位於微粒體組分之外的酶——例如胞質酶和大多數非P450途徑——除非額外加入輔因子或改用肝細胞。因此一個化合物在微粒體中看起來穩定，卻仍可能透過該試驗看不到的途徑被清除。