抗微生物与抗感染药物
病毒蛋白酶抑制剂
病毒蛋白酶抑制剂是一类阻断病毒完成自我组装所需分子剪刀的药物。许多病毒先把自己的蛋白质制造成一条长链,必须被剪成可工作的片段;病毒蛋白酶负责这一剪切,缺了它,新病毒便会带着缺陷、失去感染力。
在化学上,这些抑制剂通常被设计成模拟病毒蛋白酶正常切割的那段病毒蛋白,但带有一个不可被切断的键,于是酶抓住药物便被卡住,无法完成本职工作。设计者把分子塑造得正好契合病毒蛋白酶活性位点独特的内壁,而这个位点与我们自身的蛋白酶差异足够大,从而带来选择性。
病毒蛋白酶抑制剂在1990年代变革了HIV的治疗,又在对抗丙型肝炎和新冠中强势重现。它们诚实的挑战是熟悉的:病毒会使蛋白酶突变以削弱药物结合;并且由于同一种酶切割多个位点,要在不对人类蛋白酶产生脱靶作用的前提下获得高效力需要精心设计——这也是为何一种新冠药物要与CYP抑制剂同服,以维持足够高的血药浓度。
奈玛特韦阻断SARS-CoV-2的主蛋白酶,并与利托那韦同服,后者减缓其被CYP3A4代谢,从而维持有效浓度。
一种增效药物使蛋白酶抑制剂维持在工作浓度。
设计这些药物是基于结构的药物设计的经典案例:病毒蛋白酶的晶体结构指导出了能严丝合缝填满其活性位点的分子。
另见