肿瘤学与靶向治疗
合成致死
合成致死是一种利用癌细胞自身已有弱点来杀死它们的策略。其思路建立在备份系统之上:某些细胞功能有两条独立的途径,因此细胞失去一条仍可靠另一条存活。如果一个肿瘤因突变已经失去了其中一条,那么一种敲掉幸存备份的药物就会杀死它——而仍同时拥有两条途径的健康细胞,对同一种药物则毫不在意。
经典的例子涉及DNA修复。某些癌症,尤其是某些乳腺癌和卵巢肿瘤,携带着一个DNA修复途径所需基因的损坏拷贝,只能完全依赖第二条途径存活。一种阻断第二条途径核心酶的药物,会让癌细胞无路可走、无法修复其DNA,于是损伤越积越多,细胞死亡。仍保留第一条途径的正常细胞则大体上得以幸免。
合成致死之所以强大,是因为其选择性来自肿瘤自身的遗传特征,而非某个肿瘤特有的靶点,从而开辟了一条途径,去攻击那些由基因功能缺失驱动、本来难以成药的癌症。其局限在于,它只对肿瘤携带相应预存缺陷的患者有效,而且肿瘤可以通过恢复失去的途径来产生耐药。
奥拉帕利等PARP抑制剂在BRCA突变的癌症中具有合成致死性:当一条DNA修复途径已经丧失时,再阻断PARP就让肿瘤无法修补其DNA。
一种PARP抑制剂,利用预先存在的BRCA修复缺陷。
另见