基于性质的设计

基于性质的设计颠倒了通常的顺序：不再先一味追逐活性、把其余问题留到日后，而是从一开始就设计得让分子的理化和 ADMET 性质始终落在健康区间内。这就像在行李箱已摆在面前的情况下打包出行，使你挑选的任何东西都不会让箱子重得提不动。

分子在体内的行为由少数几个可测性质所主宰，如亲脂性、分子量、溶解度、极性表面积和氢键数。基于性质的设计在设计每一个类似物时都把这些放在首位，将它们当作必须遵守的约束，而非事后才去修补的问题。每一项拟议的改动，不仅要看它对活性有何影响，还要看它对性质概况有何影响。

这一原则源自惨痛的经验：许多历史上被优化过的系列变得过大、过油，正是因为化学家孤立地优化了活性。从一开始就按性质目标来设计，往往能产出更精简、更易开发的分子；不过这些目标本身只是从统计中得出的指南，而非不可违反的定律，优秀药物有时也会落在它们之外。