生物药与新型药物模式

拟肽

拟肽是一类分子,其设计目的是复制某条多肽抓住靶标的方式,同时用更坚固的化学结构替换掉多肽中脆弱的部分。可以把它想象成一名替身演员,摆出与原多肽相同的姿势,但其身体构造能够经受住体内的恶劣环境。

天然多肽极擅长识别蛋白质,但它们会被酶迅速消化,口服后几乎无法存活。拟肽保留了真正与靶标接触的那些化学基团(即药效团),却换上了非天然氨基酸、改造过的骨架键或成环约束,使分子能抵抗降解、作用更持久,甚至可能口服给药。

拟肽处于一个连续谱上:有些看上去仍很像多肽,另一些则被大幅改造、更像小分子。其设计目标始终是同一笔“交易”:既保留使多肽具有吸引力的结合强度和选择性,又获得多肽通常欠缺的稳定性和成药性质。

许多HIV蛋白酶抑制剂都是拟肽:它们模仿病毒酶通常切割的那段多肽,却使用一种该酶无法切断的稳定化学键。

一种既模仿多肽、又能抵抗降解多肽的酶的分子。

用不可水解的模拟基团替换易断裂的酰胺键,是拟肽设计的经典策略,也是一种生物电子等排替换。

又称
peptide mimetic肽模拟物胜肽模擬物