微小RNA调控(microRNA regulation)
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假设一家工厂已经印好了成千上万张工单(信使RNA)并送到了装配车间,然后管理层决定其中一些工单应该被放缓或取消。与其把印刷机召回,细胞派出一些微小的检查员,靠措辞找到特定的工单,悄悄告诉车间别再照着它造了。那些微小的检查员就是微小RNA,它们在RNA已经造好之后调控基因。
微小RNA是一种很短的RNA,大约二十二个字母长,它不编码任何蛋白质。它做的是靠碱基互补,与一个靶信使RNA里相匹配的序列配对——通常在信使的非翻译尾巴上——而且它是在一个叫RISC的蛋白质复合物(围绕一个Argonaute蛋白搭建)里被握着完成这件事的。在动物里,这种配对通常是部分的,主要靠微小RNA起点附近一段大约六七个字母的“种子”,这正是为什么单单一个微小RNA能识别并压低许多共享那段种子匹配的不同靶信使。一旦结合,这个复合物就抑制那条信使:它阻挡它被翻译成蛋白质,往往还加速它的销毁。微小RNA本身是由Drosha和Dicer这两种酶从更长的转录本里剪出来的,然后才被装进RISC。
微小RNA调控之所以重要,是因为它在转录之上加了一层快速、可调的控制,微调每条信使实际产出多少蛋白质。人类基因组编码着远超一千个微小RNA,它们合起来帮着调控所有基因中的很大一部分;它们让发育决定更利落、给细胞缓冲噪声,并且在几乎每一种癌症里都失调。它们与更广义的RNA干扰通路——那条抵御病毒和转座子的通路——共用核心机器Dicer和Argonaute,而同样的原理已被改造成一种研究和治疗工具:设计来敲低某个所选基因的合成小RNA(siRNA)。关于效应大小的一个提醒:大多数单个的微小RNA-靶点相互作用只是把蛋白质水平轻轻推一下,而不是把一个基因彻底关掉,所以它们的威力在于许许多多的小调整一起作用。
最早发现的微小RNA,秀丽隐杆线虫里的lin-4,是一段微小的RNA,它与一个叫lin-14的基因的信使配对,在恰当的时刻关掉它的蛋白质,把线虫从一个幼虫阶段推进到下一个——一个由二十来个字母的RNA设定的发育时钟。
一段22个字母的RNA靠碱基配对找到匹配的信使,悄悄把它们调低。
大多数动物微小RNA只是部分配对(主要靠一小段种子),把蛋白质水平往下推一推,而不是把它彻底消灭。它们的力量在于覆盖面和微调——一个微小RNA把许多靶点各压低一点——而不在于把单一一个基因彻底关掉。