RNA加工与RNA世界

Dicer、Argonaute与RISC复合体(Dicer, Argonaute, RISC)

/ DY-ser; AR-go-nawt; risk /

如果说RNA干扰是一场搜索并清除的行动,那它需要两件装备:一台把原料切成可入口向导的碎纸机,和一名拿着一根向导去搜寻相符目标的猎手。Dicer就是那台碎纸机,Argonaute就是那名猎手,而装好向导的猎手加向导组合,就叫RISC。

Dicer是一种酶,它抓住一条长长的双链RNA(或者一个折叠好的微小RNA前体),把它切成约21到23个核苷酸长的短片段——一截截整齐的双链小RNA,带有特征性的两碱基突出末端。每个片段的其中一条链随后被交给Argonaute,也就是RNA诱导沉默复合体RISC的核心。Argonaute钳住向导链,把它当作搜索词:它扫描信使RNA,把向导与之配对。如果匹配良好,Argonaute就动手:有些Argonaute蛋白是切片机,会把靶RNA一切为二(这是siRNA驱动的沉默的典型情形),而在微小RNA驱动的沉默里,RISC更常只是阻断翻译并触发降解。向导可以反复使用,所以一个装好的RISC能沉默许多个靶分子。

这两种蛋白质是siRNA通路和微小RNA通路共同的引擎——同一套先Dicer后Argonaute的逻辑,只是由不同来源的小RNA来喂料。理解了RISC,也就解释了如今进入临床的那些药物:小干扰RNA药物不过是设计好的人工向导,让它装进病人自己的RISC里,沉默一个致病基因。那些深入的工具用途(作为工程手段的设计型siRNA和CRISPR向导RNA)在别处详述;这里我们认识的是这台天然机器本身。

一步步来:一条长长的双链RNA进入;Dicer把它切成22碱基的片段;其中一条链装进Argonaute,形成RISC;RISC在细胞里扫描,找到一条相符的mRNA,与之碱基配对,Argonaute将它切开——基因即被沉默。

Dicer负责切碎,Argonaute携带向导,RISC则找到并沉默相符的信息。

并非每个Argonaute都能切割。人类有好几种Argonaute蛋白,其中只有一种保留了切割活性;其余的则通过阻断翻译、招募降解因子来实现沉默。所以把向导装进RISC,并不总意味着靶标会被一切为二。

又称
RISCRNA-induced silencing complexthe slicerRISC复合体RNA诱导沉默复合体