基于配体的药物设计

基于配体的药物设计，是当你看不见锁时所采用的办法：转而研究那些已经管用的钥匙。在没有靶点三维结构的情况下，化学家通过比较众多能与之结合的分子来推断结合位点必然的样貌，追问它们共有哪些特征、又缺少什么。

从一组已知的活性与非活性分子出发，你能勾勒出活性所需条件的图景：哪些形状、电荷和氢键基团至关重要，以及在何处可容忍或禁止存在大体积。常用工具包括捕捉关键相互作用特征的药效团模型、相似性比较，以及把分子描述符与活性相关联的定量构效模型。靶点结构虽不可见，但它的"负空间"可由配体反推重建。

对于抗拒晶体学的靶点（如许多膜蛋白），这种方法不可或缺，而当有良好的配体数据时它也可能非常有效。其弱点在于：它无法揭示现有分子从未探索过的任何东西；它在已知化学空间内插值良好，却难以向真正全新的领域外推。