霍夫曼消除

普通的胺无法直接被消除——氨基即便被质子化,也是个差劲的离去基团。Hofmann 消除是把胺变成烯烃的一个巧妙变通。首先用过量的碘甲烷淹没这个胺,让氮上的每一对孤对电子都接上一个甲基,把它变成季铵盐(R-N+(CH3)3)。用氧化银和水处理这个盐,把对离子换成氢氧根,然后加热。此时三甲胺基成了一个可用的离去基团,氢氧根充当碱,一个 E2 型消除把它甩出去,生成烯烃。

Hofmann 消除的独特之处在于它的区域化学:它特征性地把取代度更低的、末端的烯烃作为主产物——即 Hofmann 产物,这个反 Zaitsev 的结局。有两个因素合谋:三甲铵离去基团非常大,而氢氧根碱必须越过这个体积去够一个β质子,于是它优先夺取末端碳上最易接近、位阻最小的氢。机理是 E2,所以仍需要一个反式共平面的β氢,但在可用的β氢里,位阻效应选中了取代度最低的那个。

历史上这套「彻底甲基化」序列是一种结构鉴定工具:化学家降解一个未知的胺(或生物碱),通过鉴定烯烃碎片来推断原来的骨架。如今更温和、更具选择性的方法在合成上已大体取代了它,但 Hofmann 消除依然是教科书中的原型例子,说明一个特殊的、大体积的离去基团如何把区域选择性从 Zaitsev 翻转为 Hofmann——这是「取向由过渡态决定、而非由固定规则决定」最清晰的例证。