平坦构效关系

想象你旋转机器上的一个旋钮，输出却始终不变——你根本无法判断这个旋钮是否连着任何东西。平坦构效关系就是这样一组化合物：你以多种方式改变其结构，活性却几乎纹丝不动；分子对你的改动显得出奇地无动于衷。

从技术上讲，平坦构效关系描述的是化学空间中的这样一个区域：多样的结构修饰几乎不引起所测效力的变化。这是一个含糊、且往往不受欢迎的信号。一种解读是：该化合物可能在进行非特异性结合——靠整体的亲脂性贴附在蛋白或测定表面上，而非依靠精确、有形状的接触——因此你在任何单一位点上的改动都无关紧要。另一种解读是：分子可能已经用尽了所有可用的相互作用，再无可供进一步提升效力的简易抓手。

在优化中，平坦构效关系是一面警示旗，因为它意味着医药化学家失去了方向盘：没有可攀爬的梯度，理性设计便陷入停滞，项目也可能随波逐流。它还与聚集、测定假象及某些干扰化合物相重叠，因此持续平坦的构效关系应促使人在制备更多类似物之前，先核查测定方法和结合模式。建设性的应对，通常是寻找或跃迁到一个确实展现出有响应、可攀爬之构效关系的新骨架。