持續性致癌訊號（constitutive oncogenic signaling）

我們見過的每一個訊號開關，本該是訊號到來時撥到「開」、訊號離去時撥到「關」。癌症，在它的分子核心處，就是一些被卡在「開」的訊號開關。「持續性」（constitutive）意為「不論有無輸入，始終開啟」——而癌基因（oncogene）是這樣一種基因：它的蛋白質一旦突變為持續活化，便驅動一個細胞走向癌症。想像一個門鈴，門口沒人也響個不停：細胞不停地聽到「生長、分裂」，而外面其實根本沒有什麼在叫它這麼做。

健康的生長訊號基因被稱為原癌基因（proto-oncogene）——這些是再正常不過的基因，編碼那些受體、GTP酶和激酶，在被恰當觸發時促進分裂。一個突變把原癌基因變成癌基因，辦法是把它的產物永久地卡在「開」。損傷可以落在路徑上的任何位置：一個不結合任何配體也照樣發訊號的受體酪胺酸激酶（卡在「開」的EGFR或HER2）；一個再也水解不了自己GTP、於是永不關閉的Ras GTP酶；一個像BRAF那樣鎖在活性形狀裡的激酶；或者乾脆是一個正常生長基因的拷貝太多了。在每一種情況下，結果都一樣——一個訊號持續地長鳴，細胞在本應需要外部許可的情況下卻逕自分裂。值得注意的是，癌基因以「顯性」方式起作用：一個過度活躍的拷貝就夠了，就像一個卡在「開」的開關壓過了一個正常工作的開關。這與抑癌基因（tumour-suppressor gene）恰成鏡像——抑癌基因是那些關閉開關與剎車，它們的喪失則撤掉了約束。

這個概念之所以重要，是因為它把整個訊號領域與那種奪去數百萬生命的疾病聯繫了起來，也因為它直指治療。由於癌細胞常常變得依賴於那個正驅動著它們的癌基因（一種叫「癌基因成癮」的狀態），那些把那一個蛋白質重新關掉的藥物可以驚人地有效——針對BRAF或突變EGFR的激酶抑制劑、針對HER2的抗體，以及針對突變KRAS的新藥。誠實的告誡是：癌症會反擊——它們讓標靶發生突變，或者訊號網路繞過那個被堵的節點重新布線，所以單單關掉一個癌基因很少能成為永久的治癒。儘管如此，把訊息傳遞理解為「可能卡在開的開關」，已經重塑了我們對癌症的解釋方式與治療方式。