先導最佳化

先導最佳化是一段漫長的工作，目的是把一個有潛力卻有缺陷的分子，打磨成真正可能成為藥物的東西。可以把它想像成訓練一名天賦出眾但稚嫩的運動員：基本能力已經具備，接下來你一個賽季又一個賽季地逐項糾正弱點，直到整體實力足以參賽。

先導化合物通常能較好地結合標靶，卻在其他方面不及格：可能被清除得太快、溶解性差、誤擊了非預期蛋白，或帶有毒性警示。在先導最佳化中，化學家對結構做出微小而有意的改動，測試新的類似物，並弄清哪種改動能改善哪項性質。每一輪都把上一輪的經驗帶入下一輪，逐步同時把活性、選擇性和 ADMET 推向正確方向。

難點在於這些性質彼此衝突，因此進展很少是一條直線。加上一個基團以阻斷代謝，可能反而損害溶解度；讓分子結合得更牢，又可能使它更油、更毒。因此成功的最佳化是一場圍繞明確目標標準的平衡取捨，多數專案要消耗數百個化合物，才能找到一個全面達標者。

當一個分子滿足預先設定的候選化合物概況、並被提名為開發候選物時，先導最佳化便告結束。它是藥物發現中最耗費資源的藥物化學階段，也是大多數專案要麼找到候選物、要麼悄然失敗的地方。