軟硬酸鹼（HSAB）原理（hard-soft acid-base principle）

路易斯酸鹼理論告訴你金屬離子會抓住一對孤對電子，卻不告訴你當幾種給體同時在場時它會偏愛哪一個。為什麼銀(I)緊抓硫和碘，卻對氟不屑一顧，而鋁(III)恰好相反？拉爾夫·皮爾遜（Ralph Pearson）的軟硬酸鹼原理用一句出奇有預測力的口號回答了它：硬偏愛硬，軟偏愛軟。

把路易斯酸鹼按兩種秉性分類。硬的物種小、緊湊、電荷高、不易極化——電子雲被牢牢握住。硬酸：H+、Li+、Na+、Mg2+、Al3+、高氧化態的前過渡金屬。硬鹼：F-、OH-、O2-、NH3，以及氮、氧給體。軟的物種大、彌散、電荷低或為零、易極化——電子雲軟乎乎的。軟酸：Ag+、Hg2+、Pd2+、Pt2+、Cu+、Au+。軟鹼：I-、S2-、R3P、CN-、CO，以及重而易極化的給體。原理說穩定的組合是硬配硬（把鍵看作大體上是離子型的，電荷吸引電荷）和軟配軟（把鍵看作大體上是共價型的，軌道交疊好、彼此極化好）。軟硬錯配則給出較弱、較不穩定的鍵。這是一條植根於離子性與共價性匹配、以及 HOMO-LUMO 能級匹配的趨勢，而非精確計算。

HSAB 在無機和生物無機化學中處處證明自己的價值。它解釋了礦石為何如此分布（軟的汞、鎘、銅、銀以硫化物出現；硬的鎂、鋁、鈣以氧化物、碳酸鹽、矽酸鹽出現——地球化學按軟硬分類），解釋了兩可配體為何通過這個原子而非那個原子配位（硫氰酸根 SCN- 對軟金屬通過軟的硫配位、對硬金屬則通過較硬的氮配位），解釋了 Hg2+、Cd2+ 這類軟金屬毒物為何攻擊蛋白質中軟的硫位點，也指導了螯合療法配體的設計（用軟給體去俘獲軟的有毒金屬）。它還能合理化那個著名反應 LiI + CsF 生成 LiF + CsI：硬的 Li+ 最終配硬的 F-，偏軟的 Cs+ 配軟的 I-。