霍夫曼消除

普通的胺無法直接被消除——氨基即便被質子化,也是個差勁的離去基團。Hofmann 消除是把胺變成烯烴的一個巧妙變通。首先用過量的碘甲烷淹沒這個胺,讓氮上的每一對孤對電子都接上一個甲基,把它變成季銨鹽(R-N+(CH3)3)。用氧化銀和水處理這個鹽,把對離子換成氫氧根,然後加熱。此時三甲胺基成了一個可用的離去基團,氫氧根充當鹼,一個 E2 型消除把它甩出去,生成烯烴。

Hofmann 消除的獨特之處在於它的區域化學:它特徵性地把取代度更低的、末端的烯烴作為主產物——即 Hofmann 產物,這個反 Zaitsev 的結局。有兩個因素合謀:三甲銨離去基團非常大,而氫氧根鹼必須越過這個體積去夠一個β質子,於是它優先奪取末端碳上最易接近、位阻最小的氫。機理是 E2,所以仍需要一個反式共平面的β氫,但在可用的β氫裡,位阻效應選中了取代度最低的那個。

歷史上這套「徹底甲基化」序列是一種結構鑑定工具:化學家降解一個未知的胺(或生物鹼),通過鑑定烯烴碎片來推斷原來的骨架。如今更溫和、更具選擇性的方法在合成上已大體取代了它,但 Hofmann 消除依然是教科書中的原型例子,說明一個特殊的、大體積的離去基團如何把區域選擇性從 Zaitsev 翻轉為 Hofmann——這是「取向由過渡態決定、而非由固定規則決定」最清晰的例證。