組蛋白修飾(histone modification)
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想像一根極長的線,繞在許多小線軸上以防打結。現在再想像:根據哪些線軸上夾著小旗子,工人就知道該把哪些段的線鬆開來用、哪些該讓它緊緊繞著。在細胞裡,那根線是 DNA,線軸是組蛋白,而旗子就是組蛋白修飾——線軸上一些小小的化學標籤,標示那裡的 DNA 應該是敞開可讀、還是緊緊關閉。
準確地說,組蛋白修飾是加在組蛋白上的化學基團,DNA 纏繞在這些組蛋白周圍(形成叫核小體的單元)。常見的標籤包括乙醯基、甲基和磷酸基,多數掛在組蛋白伸出來的「尾巴」上。乙醯化由叫 HAT 的酵素添加、由 HDAC 移除,一般會鬆開包裝、把基因開啟,因為它中和了組蛋白的正電荷,使它們抓 DNA 抓得沒那麼緊。另一些標記,比如某些甲基化,則可能開、也可能關,全看具體標在哪個位點。閱讀型蛋白質辨識這些標記、招募下一步的機器,所以這些標籤起著一套靈活的信號編碼的作用。
組蛋白修飾作為表觀遺傳控制的核心一層而重要,它與 DNA 甲基化和染色質重塑攜手協作。它們讓細胞把基因設到「活躍」「待命」或「沉默」狀態,並記住這些設置。它們在癌症和發育研究中被大量研究,而改變乙醯化的 HDAC 抑制劑類藥物已在某些癌症中使用。流行的說法「組蛋白密碼」是個有用的比喻,但要提醒一句:這些標記更像是一種機率性的、依情境而定的影響,而不是一套僵硬的一一對應的密碼。
在一個基因處給組蛋白加上乙醯基標籤,就像把附近的線軸鬆開:DNA 敞開來,該基因的表現升高,而 HDAC 抑制劑類抗癌藥正是利用這一點——它阻止那些標籤被剝除。
乙醯基標籤鬆開包裝,把基因喚醒。
乙醯化幾乎總是打開染色質、激活基因,但組蛋白的甲基化是兩面派:有些甲基標記激活、另一些使之沉默,所以你若不知道具體是哪個胺基酸殘基帶著它,就無法判斷一處組蛋白甲基化是「開」還是「關」。