功能基因組學與 ENCODE(functional genomics and ENCODE)
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知道一個基因組的全文,就像擁有一座城市完整的街道地圖,每條路都畫了出來,卻什麼標註都沒有。你能看到所有街道,但不知道哪些是高速路、哪些是死胡同、哪些在高峰期車流如織,也不知道改動某一個路口會如何讓其餘道路改道。功能基因組學試圖在全基因組尺度上加上這些標註——弄清 DNA 究竟在做什麼,而不只是它寫了什麼——而 ENCODE 計畫正是為人類基因組繪製這張「活動地圖」最著名的嘗試。
功能基因組學一次性測量整個基因組上的活動,而不是一個基因一個基因地研究。它繪製蛋白在 DNA 上的結合位置、哪些區段被裹在開放或閉合的染色質裡、哪些區域帶有化學標記、哪些被轉錄成 RNA——從而構建出調控基因組的圖景,也就是控制基因何時何地開啟的那些開關與旋鈕。ENCODE(DNA 元件百科全書)是一個大型國際聯盟,在許多細胞類型中開展了數百項這樣的檢測,產出了一份龐大的公共目錄,收錄了遠超基因組中那一小部分蛋白編碼區的候選調控元件。
ENCODE 重塑了我們對基因組的看法,並讓「垃圾 DNA」這個偷懶的說法退場,表明大量非編碼 DNA 在生化上是活躍的。但它也成了一個關於用詞的警示故事。2012 年的一個標題聲稱基因組中約 80% 是「有功能的」,這引發了尖銳批評:ENCODE 測的是生化活性——某處有一點結合或轉錄——這和具有生物學重要性並不是一回事。一個區域可以被低水平地轉錄,而這並不一定起到任何有用的作用。功能基因組學留下的長久教訓,是要把「我們在這裡檢測到了活動」和「這個活動很重要」分開,如今這個領域非常認真地對待這一區別。
ENCODE 的檢測可能顯示,某個非編碼區在肝細胞中結合轉錄因子、且位於開放染色質內——這是它是附近某基因調控開關的有力證據,不過要確認它真的控制那個基因,仍需要一個直接的實驗。
ENCODE 在全基因組上繪製生化活性;每一個活躍位點是否重要,則是另一個問題。
ENCODE 著名的「80% 有功能」說法,把生化活性和生物學重要性混為一談。檢測到結合或轉錄,並不證明一個區域做了什麼要緊的事。