JAK-STAT通路(JAK-STAT pathway)
/ JAK = jack; STAT = stat /
JAK-STAT通路是从细胞表面受体到基因的最短、最直接的一条路——一种快速通道。MAP激酶通路是把信号沿着一长串中继往下传,JAK-STAT却只用寥寥两三步就让一个转录因子动身进入细胞核。它是身体免疫系统和血液系统里许多类激素信使所走的通路,那些信使被称为细胞因子(cytokine)。
用朴素的步骤来看其机制。这里的受体自身并没有内置的激酶;相反,每条受体都松松地带着一个帮手激酶,叫JAK(Janus激酶,因罗马的双面神而得名,因为它有两个相似的部件)。当细胞因子结合上来时,它把两条受体链拉到一起,两个JAK这下离得足够近,便互相加磷酸而被打开,随后它们给受体的尾巴贴上磷酸标签。那些磷酸标签是一类叫STAT(信号转导子与转录激活子)的蛋白的停靠位点。一个STAT停靠上去,被JAK加上磷酸,随即松开,与另一个被磷酸化的STAT配成对,这一对STAT便径直走进细胞核去打开靶基因。受体到JAK到STAT到基因——整条通路就是这样,紧凑得惊人。
JAK-STAT之所以重要,是因为它传递着身体一些最重要的命令:促红细胞生成素命令骨髓制造红细胞、生长激素、召集抗病毒防御的干扰素,以及许多驱动炎症的细胞因子。它在免疫中的这一核心角色,使它成为宝贵的药物靶点——一类叫JAK抑制剂的抗炎与抗癌药(名字以“-替尼”结尾)把这条通路压下去,用来治疗类风湿关节炎和某些血液系统癌症。它也清晰地提醒我们:并非所有表面受体都经由第二信使工作;有时消息几乎是一击直达地抵达了基因。
当你的身体需要更多红细胞时,肾脏会释放促红细胞生成素(EPO)。它结合骨髓里造血细胞上的受体,点燃附着的JAK,JAK再激活STAT,STAT开进细胞核,打开制造红细胞的那些基因。同一条通路,被JAK2的一个突变过度激活,便驱动了某些血液系统癌症。
EPO经由JAK-STAT下令制造红细胞;同一条通路里的一个JAK2突变则可引发血液系统癌症。
尽管STAT指的是一种转录因子,这条通路仍需先有JAK激酶;STAT无法自己激活自己。而且这些受体本身并不是激酶——它们是“借用”JAK的,这正是它与受体酪氨酸激酶不同之处。