π 堆疊

想像兩枚硬幣挨著平放；藥物及其標靶中的平面芳環也喜歡以大致相同的方式相互疊放。每個環上下鬆散持有的 π 電子雲，使兩個芳香體系彼此吸引並嵌合在一起。這就是 π 堆疊，是藥物的苯環或雜芳環抓住蛋白芳香側鏈的常見方式。

幾何構型很關鍵。兩個環很少完全面對面且中心對齊，因為它們的 π 電子雲會相互排斥；相反，它們更偏好平行錯位排列（像兩枚部分重疊的硬幣那樣錯開）或邊對面的「T 形」排列，即一個環的邊緣指向另一個環的面。這種交互作用混合了色散力與受各環富電子程度影響的靜電作用。

在設計中，替換或修飾芳環以調節 π 堆疊接觸，是提升親和力與選擇性的常用手段，尤其是針對苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸和組胺酸這些芳香殘基。但要注意：為追逐堆疊而堆砌平面芳環往往會使分子變得扁平且親脂，常常損害溶解度與整體成藥性。