生物製劑、蛋白質與疫苗的劑型設計
變性
變性是指蛋白質喪失其功能性的形狀。想想煎蛋:透明流動的蛋白變成固態白色,並非因為加進了新物質,而是其蛋白質從整齊的摺疊形態散開、纏成了新的亂團。化學鏈在前後是相同的;改變並喪失的是那使其發揮功能的精確三維摺疊。
蛋白質的胺基酸鏈摺疊成特定結構,由許多弱作用力維繫——氫鍵、藏於內部的油性區塊、鹽橋。這一摺疊是蛋白質的身分,也是其活性所在;唯有正確摺疊,抗體才能抓住標靶、酵素才能催化其反應。變性破壞這些弱作用力,使鏈條鬆開,於是分子停止工作。
熱是經典誘因,但蛋白質在極端pH、有機溶劑、高鹽、機械剪切以及吸附到表面時同樣會變性。在藥物中這有雙重意義:變性蛋白質不僅喪失效價,其新暴露的黏性內部還使其易於聚集,進而可能觸發免疫反應。因此配方師會設計相應條件——選定的pH、緩衝劑、穩定劑、輕柔操作、冷藏——以使蛋白質保持摺疊的天然狀態。
兩點誠實的告誡。其一,變性有時是可逆的:輕度展開的蛋白質若條件恢復正常可重新摺疊,但在高濃度藥液中它通常在獲得機會前就已聚集。其二,這個詞在生物學和烹飪中用得較寬泛;在製劑學中它特指喪失天然摺疊結構,與鏈條本身的化學降解不同。
把胰島素筆留在炎熱的車內可使胰島素受熱變性;溶液可能顯得混濁,劑量也可能變弱或不可靠。
熱使蛋白質展開,藥物隨之失效。
變性是一種物理變化(展開),而化學降解——例如水解或氧化——則斷裂或改變鏈中的共價鍵。蛋白質兩者皆可發生,且二者常相互助長。
另見