未折叠蛋白反应
/ un-FOLD-ed PROH-teen ree-SPONS /
想象一个繁忙的车间，产品在出货之前必须先被折叠和组装好。如果订单堆积的速度超过了工人折叠的速度，那些半成品、乱七八糟的产品就会把地面塞满。车间不得不拉响警报：放缓进来的订单、雇更多折叠工、清走废料。细胞经营的正是这样一个车间——内质网（ER）——而它们的警报叫做未折叠蛋白反应，简称UPR。
内质网是细胞折叠和加工自身相当一大部分蛋白质的地方，尤其是那些注定要进入膜或被运出去的蛋白。当需求超出折叠能力时——处于压力、感染，或蛋白质产量激增之际——错误折叠和未折叠的蛋白就会在内质网中积累，这种状况称为内质网应激。嵌在内质网膜上的传感器蛋白察觉到这种积压，便启动UPR，它做三件事：放缓蛋白质的整体生产以减少进来的负荷，加大分子伴侣的产量以更快地折叠蛋白，并增强降解系统以清走那些有缺陷的蛋白。如果这些措施恢复了秩序，细胞就会复原，UPR随之关闭。
UPR本质上是一套求生程序，但它有一条硬性的底线。如果内质网应激过于严重或过于持久，折叠无法恢复，同一套UPR机制就会翻转它的决定，转而触发细胞凋亡，舍弃一个再也无法管理自身蛋白质的细胞，而不是任由它失灵下去。这种生与死的双重角色，使UPR成为许多病症的核心：它在生产胰岛素的胰腺细胞中被高强度使用（与糖尿病相关），在错误折叠蛋白不断堆积的神经退行性疾病中，以及在慢性压力下得以存活的癌细胞中都是如此。UPR生动地说明了细胞的应激反应如何在“救援”与“自毁”之间走钢丝。
一个生产胰岛素的胰腺细胞被推动着制造远超平常的胰岛素。半折叠的胰岛素前体在它的内质网中堆积，发出内质网应激的信号。细胞启动UPR：它短暂地放缓蛋白产出，招募额外的分子伴侣，并清理积压。然而，如果这种超负荷持续得太久，同一套UPR就会翻转，转而触发这个细胞自身的凋亡。
UPR先试图挽救一个超负荷的内质网，但若压力持续，就转而触发死亡。
UPR并非纯粹是保护性的。那条试图挽救受压细胞的通路，如果压力一直不缓解，就会转向并命令细胞死亡——所以UPR是一个决策者，而不只是一支维修队。