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化学 1951

蛋白质的结构:多肽链的两种氢键螺旋构型

莱纳斯·鲍林、罗伯特·科里 与 赫尔曼·布兰森

按化学键的规则去折叠一条蛋白质链,一种形状便自然浮现:α 螺旋。

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In depth · the introduction

在任何人清楚地看见蛋白质之前,莱纳斯·鲍林就已在脑海里把一条蛋白质链折叠了出来——所凭借的,不过是化学键的规则。

核心想法

蛋白质是一条条由氨基酸串成的长链,要工作,它们必须折叠成精确的形状。1951 年,鲍林与同事们问了一个大胆的问题:如果严格遵从化学早已知道的规则——每根键有多长、每个连接有多硬、那种叫氢键的微弱吸引能在哪里形成——这条链能折出哪些形状?答案几乎是被逼出来的。有一种格外利落的形状反复出现:一种右手性的盘绕,像一道旋转楼梯,他们称之为 α 螺旋。盘绕的每一圈,都由氢键缝向下一圈,这让它结实而能自我支撑。

它是如何诞生的

多年以前,鲍林就握有那条关键线索:两个氨基酸之间的连接——肽键——是平的、刚硬的,不能自由扭转,原因在于它的电子被共享的方式。罗伯特·科里在加州理工的实验室里测出了氨基酸的精确形状,物理学家赫尔曼·布兰森把几何细节一一算清,鲍林则去寻找那样的盘绕:其中每一根氢键都恰好笔直、长度恰好。

剑桥的一支竞争团队,前一年也搜寻过,却失败了,因为他们假定每一圈必须含整数个氨基酸。鲍林放下了这个假定——他的螺旋每圈约三个半——结构于是一下子嵌合到位。据说,他有一部分是在生病卧床时想出来的:用手折着一条画出来的纸链,直到那些键彼此相接。

它为何重要

这是头一回,有人正确地预言了蛋白质形状中的一块;而当马克斯·佩鲁茨恰好捕捉到 α 螺旋所要求的那道 X 射线信号时,它几乎是当即被证实了。它表明,生命分子的形状,是从朴素的化学里推出来的——它还开创了那套搭建模型的方法,仅仅两年之后,这套方法就破解了 DNA 的结构。

一个可以想象的画面

想象一道由纸环搭成的旋转楼梯,扶手上的某一点,正好落在它下方一圈对应点的正上方。再想象一些小磁铁,只有当两个纸环正正地上下叠齐、且相隔四级时,才会「咔」地吸住。要把楼梯搭得让每块磁铁都吸住,唯一的办法,是让每一圈约含三级半——不是三级,也不是四级。那些磁铁,就是氢键;那道彼此咔住的楼梯,就是 α 螺旋。一旦沿着全长拉合,它便能自己撑住自己的形状。

用滑块即可长长的盘绕;虚线显示每根伸向前方第四颗珠子的氢键,把螺旋维系在一起。一个开关把它与一种更紧、氢键只伸向前方第三颗珠子的盘绕作比较。

它的位置

鲍林的 α 螺旋,以及他那套搭建模型的风格,两年后直接塑造了 DNA 双螺旋(见 watson-crick-1953);两者都是靠氢键维系的右手性盘绕。α 螺旋,是蛋白质形状那套字母表里的基本字母之一——而要预言一条氨基酸链如何把这些字母排布成一个完整的折叠,正是 AlphaFold(见 alphafold-2021)在七十年后终于解决的那个问题。

The original document
Original source text
L. Pauling, R. B. Corey & H. R. Branson · Proc. Natl. Acad. Sci. USA 37 (1951): 205–211 · communicated February 28, 1951
The approach
The paper builds protein structures from the ground up — from the established geometry of the chemical bond, rather than from low-resolution X-ray pictures. The peptide group is taken as rigid and planar, a consequence of the partial double-bond character of the C–N bond in Pauling's resonance theory, with bond lengths and angles fixed by the crystal structures of amino acids and small peptides determined in Corey's laboratory.
The hydrogen-bond rule
Every backbone N–H and C=O is required to take part in a nearly straight hydrogen bond of about 2.72 Å. Imposing this on a regularly coiled chain leaves only a few possible helices — and, crucially, they need not repeat after a whole number of residues per turn, the restriction that had defeated the earlier Cambridge survey.
Two helices
Two configurations satisfy the rules: a tightly wound helix with about 3.7 residues per turn — the α-helix, in which each carbonyl is hydrogen-bonded to the amide of the residue four along — and a wider helix with about 5.1 residues per turn. The α-helix rises about 1.5 Å per residue and repeats every 5.4 Å along its axis.
[ … ]
The prediction and its test
Companion papers in the same 1951 issue extend the scheme to the pleated sheet and further chain configurations. The decisive test was the α-helix's predicted 1.5 Å axial repeat, which Max Perutz soon found as a strong X-ray reflection in hair keratin and in haemoglobin.
Gates and Crellin Laboratories of Chemistry, California Institute of Technology · 1951