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化学 1894

构型对酶作用的影响

埃米尔·费歇尔

酶只切割与自己形状相合的分子——像钥匙配锁。

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In depth · the introduction

酶是一把锁,只有一种形状的钥匙能打开它——而费歇尔找到了两种酶,它们的钥匙彼此互为镜像。

核心想法

酶是细胞里不知疲倦的工人:每一种只加速某一个特定的化学反应,几乎不碰别的。埃米尔·费歇尔问了一个显而易见、却很难回答的问题——在周遭成千上万的分子里,酶是怎样挑出它该作用的那唯一一个的?

他造了两种糖,它们在化学上完全相同,只在一个碳原子的三维排布上有别——就像你的左手与右手,那样相像,又那样不同。然后他把它们交给两种酶。每一种酶都只抓住与自己相合的那只「手」,把它拆开;而对那个镜像的糖,则完全不理睬。换句话说,酶读的并不是化学式。它在「摸」形状。

它是如何诞生的

到 1894 年,费歇尔已是全世界糖化学的大师。他花了十年,一点一点弄清各种糖的精确三维形状——正是这项成就为他赢得 1902 年诺贝尔奖——所以由他来制造「只差最小一点扭转」的两个分子,再合适不过。

他取来酵母里的转化酶,与苦杏仁里的苦杏仁酶,分别试在他那两个几乎一模一样的葡萄糖苷上。转化酶攻击其中一种、不动另一种;苦杏仁酶则恰恰相反。为了概括他的发现,费歇尔伸手抓住了一个朴实的意象,从此再没被人放下:酶与底物必须像「锁与钥匙」般彼此相合。

它为何重要

这是分子识别的种子——「生命之所以运转,是因为分子靠形状彼此相认」这一领悟。正因如此,你的身体才能同时跑成千上万个精确的反应而互不干扰;它也是现代医学的奠基思想:几乎每一种药,都被设计成一把钥匙,裁来正好配上某一把特定的蛋白质之锁,而尽量配不上别的。

一个可以想象的画面

想想一把钥匙和它的锁。一把差之毫厘的钥匙——比方说,正确那把的镜像——会插进去一半然后卡住,什么也打不开。费歇尔的两种糖,正是这样一对互为镜像的钥匙,而他的两种酶就是相配的锁:每一把只为一把钥匙转动。把左手套戴到右手上,也是同一个道理——同样的手指、同样的尺寸,却还是戴不进去。

可交互的酶专一性:选择转化酶或苦杏仁酶,再选 α- 或 β-葡萄糖苷;构型相合时,钥匙便嵌进锁里,键被切成葡萄糖与甲醇,而不相合则根本嵌不进去。

它的位置

几十年前,巴斯德已经注意到,生物会偏爱一个分子的某一种镜像形式,却没人知道为什么。费歇尔把这条线索变成了机制:靠形状来识别。他那把静态的锁,后来被科什兰的「诱导契合」(1958)装上了灵活的合页;而他所说的「结合」这一步,则在 1913 年由米氏动力学化为可计量的公式(同样收录于本馆)。从那两种糖出发,一条直线通向整个结构生物学,通向今天基于结构的药物设计。

The original document
Original source text
Emil Fischer · Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 27 (1894): 2985–2993
The question
Having just settled the spatial configurations of the sugars, Fischer asks whether an enzyme can tell those configurations apart — whether the three-dimensional geometry of a molecule, and not merely its composition, governs whether an enzyme will act on it.
The experiment
He prepares the two methyl-D-glucosides that differ only at the anomeric carbon — the α-form and the β-form — and offers each to two enzymes: invertin, from yeast, and emulsin, from bitter almonds. Invertin hydrolyses the α-glucoside but leaves the β untouched; emulsin does exactly the reverse. Each enzyme acts on one configuration and ignores its near-identical twin.
The conclusion — lock and key
Um ein Bild zu gebrauchen, will ich sagen, dass Enzym und Glucosid wie Schloss und Schlüssel zueinander passen müssen, um eine chemische Wirkung aufeinander ausüben zu können.
“To use an image, I will say that enzyme and glucoside must fit one another like lock and key in order to exert a chemical effect upon each other.” Fischer reasons that the enzyme must therefore itself be an asymmetric, optically active substance: its selectivity is a question of shape.
[ … ]
Berlin · 1894