把时钟倒回去：iPS 细胞

人人都以为不可打破的那条规矩

在前两篇指南讲过的那道潜能阶梯上，细胞从来只往下走。一个空白、多才多艺的干细胞长大、挑定一门手艺，再安顿到某一份固定的工作里——皮肤细胞、神经细胞、肌肉细胞——靠的是一个大体单向的过程，叫作分化。在二十世纪的大部分时间里，生物学家大都确信这道滑梯是永久的。一个细胞一旦变成了皮肤细胞，那看上去就是它的终身判决。回上阶梯的那扇门，人们普遍以为不只是关着，而是早被砌死了。

可有一个奇怪的事实，本该一直是个线索：一个皮肤细胞和一个神经细胞，带着同样的基因。你身体里几乎每一个细胞，都是从最初那颗受精卵复制下来的，所以都握着同一本完整的说明书——同一份 DNA，从头到尾一字不差。一个皮肤细胞之所以是皮肤细胞，并不是因为它把别的章节扔掉了，而是因为它把它们合上了。它只读自己那几页，把其余的都加上书签、合起来。能变成别的东西的那些信息，依然都在里面，只是被噤了声。

四个开关，与一次恢复出厂设置

2006 年，一位名叫山中伸弥（Shinya Yamanaka）的日本科学家，决定来检验这个直觉。他的问题近乎鲁莽：既然一个细胞依旧握着整本书，那么你能不能逼一个已经完全长大的细胞重新翻开它、把自己的工作彻底忘掉？他怀疑，真正在起决定作用的，只有寥寥几个主控基因——就是那些把早期胚胎的细胞按在空白、一切皆有可能状态里的基因。他推断，把这几个重新拨回“开”，一个普通细胞或许就会把自己倒带回去。

在测试了一长串候选基因之后，他把范围缩小到了仅仅四个主控基因——它们联手就能办成整件事。它们如今以四个山中因子之名为人熟知：Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc。把这四个都送进一个成体皮肤细胞，等上一两周，其中一小部分细胞就会悄悄地沿着阶梯一路爬回去，回到那个空白的、类似胚胎的状态。用大白话说，这就是一次恢复出厂设置：同一台设备、同一套硬件，被抹回刚开箱的设定，重新准备好被配置成新的东西。

  THE REWIND: pushing a cell BACK UP the ladder

  ordinary adult cell                 reprogrammed cell
  (e.g. a skin cell)                  (blank, embryo-like)
  most chapters CLOSED                most chapters OPEN again
         |                                   ^
         |   add the 4 Yamanaka factors:     |
         |                                   |
         |     Oct4  --+                     |
         |     Sox2  --+--> reopen the       |
         |     Klf4  --+    closed chapters   |
         |     c-Myc --+                     |
         +-----------------------------------+
                wait ~2 weeks

  out the top comes an iPSC
  ( "induced" = we coaxed it; it didn't start that way )

四个主控开关，哄一个已定型的细胞重新翻开合上的章节，倒带回空白状态。

这整场重置——把一个特化的细胞倒带回那个空白、一切皆有可能的状态——就叫作细胞重编程。从顶端出来的那个细胞，有它自己的名字：诱导多能干细胞，简称 iPSC。说它多能，是因为它重新获得了多能性——能变成身体几乎任何一种组织的能力。说它诱导，是因为它一开始并不是这样的；是我们把它哄到了那里。这个区别，正是整项成就的核心：大自然只在生命的最初才造出空白细胞，而山中伸弥证明，我们能按需从一个早已长大的细胞里，把它们制造出来。

它为什么是一场革命

要体会 iPSC 何以像一声惊雷般落地，就得记住它们绕开了什么麻烦。我们所知最强大的空白细胞，是胚胎干细胞，而要取得它们，就意味着拆解一个早期胚胎——也就是上一篇讲到的那个棘手的伦理之结。iPSC 松开了这个结：它们从不过是一小片皮肤、或一管血液出发，就能抵达一个非常相近的空白、多能状态。全程不涉及任何胚胎。生物学里整整一个分支，本来一直纠缠在深刻的道德分歧之中，如今忽然有了一条大体绕开它的路。

但更深一层的革命，藏在因人而异这个词里。因为一个 iPSC 是用某个人*自己*的细胞造出来的，它就带着这个人的基因。这便开启了两件别的东西都做不到的事：

培养皿里的一种疾病。取来一个患有遗传性心脏病或脑病的人的皮肤细胞，把它倒带成 iPSC，再把它向前哄成心脏细胞或脑细胞。如今你就能在培养皿里，看着*那位患者自己的疾病*一步步展开，并在那里研究它、拿候选药物去试。这种用途——叫作疾病建模——是 iPSC 今天所做的、单论规模最大、也最实打实有用的工作。
用于修复的基因相配。原则上，用你自己的 iPSC 培养出的细胞，在基因上与你高度相配——它们就是你自己的细胞。这个梦想，是培养出身体不大会当成异物的替换细胞，从而减轻困扰着普通移植的免疫排斥。这是更令人眩目的那个承诺——而且我们马上会看到，它也是远未完成的那一个。

于是 iPSC 一举给了这个领域一种可再生、不靠胚胎、又与病人相配的来源，提供着我们所知数一数二多才多艺的细胞。这正是为什么如今几乎每一间研究干细胞的现代实验室，都备着满满几台冰柜的它们。作为一种研究工具，这场革命早已是真实的，也早已到来了。

作为一种药，它仍在成长

这里是最需要诚实的地方，因为新闻标题跑得远比临床快得多。在培养皿里把一个细胞重编程，和*安全地治疗一个人*，是两座非常不同的大山，而第二座大山至今大体还没被登顶。其中有几个原因值得明明白白地了解，因为它们解释了为什么 iPSC 还不是一种现成、随取随用的新鲜年轻细胞。

它又慢又低效。即便到了今天，被处理的细胞里，也只有一小部分真正完成了重编程；而要建立一条可用的、因人而异的细胞系，可能要花上好几个月煞费苦心的实验室工作。给每个人单独定制一条细胞系，既昂贵，又难以做到稳定、达到医用级别的标准。
空白细胞是把双刃的礼物。让一个多能细胞有用的那个特性——它能变成许多种细胞、又能长时间持续分裂——也与肿瘤所做的事有所重叠。哪怕只有一个没被重编程好、或漏网的多能细胞混进了移植物，它都可能在不该生长的地方继续生长。控制这种肿瘤风险，是整个领域至今仍在努力攻克的核心安全难题之一。
最初那几个开关里，有一个是 c-Myc。这第四个山中因子，是一个长久以来与癌症相关联的基因，它从一开始就让那份安全上的担忧更加尖锐。研究者后来找到了更温和的配方——把它换掉，或者在不永久改动细胞 DNA 的情况下递送这些因子——但这正好提醒我们：一项突破的最初版本，很少就是那个安全、完工的版本。

这一切都不意味着 iPSC 会永远困在实验室里。已经有少数几项受到严密监视的临床试验悄然展开——其中最有名的，是移植由 iPSC 衍生的细胞去治疗一种失明，以及为替换帕金森病中丢失的细胞所做的早期工作。这些都是真实、勇敢、重要的第一步。但它们是早期阶段的实验，在极少数人身上、在严密监管之下进行测试，而不是你能去接受的、已获批准的治疗。

所以，要沿着阶梯往上带走的，是这些。重编程表明：一个长大的细胞，它的身份是可逆的——拨动四个主控开关，Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，一个普通的皮肤细胞就能倒带成一个 iPSC，它拥有胚胎干细胞那样的大部分多能性，却不需要胚胎，又与病人相配。这在我们如何*研究*生物学这件事上，是一场真正的革命——而在我们或许有朝一日如何用它来*治疗*这件事上，则是一份仍在成长、仍在被审慎检验的希望。能同时握住这句话的两半，正是诚实地理解这个领域的全部含义。