溶出与 Noyes–Whitney 方程

两个不同的问题

溶解度和溶出容易混淆，但回答的是不同的问题。溶解度问的是能溶多少——天花板。溶出问的是多快到达那里——分子离开固体表面、进入液体的旅程。一种药物可能溶解度完全够用，却溶得太慢，以至于还没进入溶液就已经通过了肠道。对于一片在餐前几分钟吞下、随后食物便往下走的速释片，速度就是一切。

扩散层模型

想象一颗固体药物颗粒在水中。紧贴其表面有一层薄薄、几乎静止的液膜——扩散层——它很快被药物饱和。分子很容易离开表面，但要到达搅拌良好的本体液体，它们必须通过扩散穿过这层停滞的膜。这一穿越就是缓慢的限速步骤，受Fick 第一定律支配：通量正比于膜两侧的浓度差和表面积，反比于膜的厚度。

把这些想法收进一个表达式，就得到了Noyes–Whitney 方程，整个轨道的核心。溶出速率 dC/dt 等于 (D · A / h) · (Cs − C)：D 是扩散系数，A 是暴露的表面积，h 是扩散层厚度，Cs 是表面处的饱和溶解度，C 是本体中已溶解的浓度。每一项都是一个你能拧动的旋钮。

Noyes-Whitney:   dC/dt = (D x A / h) x (Cs - C)

  D   diffusion coefficient   ~ fixed by molecule + medium
  A   surface area exposed    -> raise by milling to smaller particles
  h   diffusion-layer thickness-> shrink by stirring / GI motility
  Cs  saturation solubility    -> raise via salt, pH, cosolvent, surfactant
  C   bulk concentration       -> keep low (sink condition)

When C << Cs, (Cs - C) ~ Cs, so rate ~ (D x A / h) x Cs : near-constant, fastest.

Noyes–Whitney 中的每个符号都是溶出速率上的一根实用杠杆。

漏槽条件与表面积

注意 (Cs − C) 这一项。如果溶解的药物在本体中堆积，C 就向 Cs 靠拢，驱动力缩小，溶出便陷入停滞。要保持快速，我们希望 C 保持很小——远小于 Cs，惯例上低于约饱和度的三分之一。这就是漏槽条件：本体像一个无底的水槽，药物一溶解就被吞掉。在体内，血流与持续的吸收提供天然的漏槽；在实验室，我们用大体积介质来模拟它。

最常用的实用旋钮是表面积 A。通过研磨把药物粉碎成更细的颗粒，会成倍增加它的比表面积，于是更多药物表面同时接触液体，溶出加快。推到极致——亚微米纳米晶——表面积的增益可以极为惊人。但若润湿不佳，更细的粉末会结块、漂浮，所以良好的润湿（下一轨道讲）往往必须与减小粒径相伴。