溶解度是一个带条件的数字
溶解度是在规定温度下，一定体积溶剂中能溶解的溶质最大质量——通常以 mg/mL 或摩尔浓度表示。“在规定温度下”这句话不是迂腐：没有条件的溶解度值毫无意义。把它写成比如“25 °C 水中 5 mg/mL”，另一位科学家就能重现。去掉条件，它就只是一个传闻。
对水中的大多数固体，加热溶剂会提高溶解度——有更多热能把分子从固体表面撬下来。固体自身的性质也很重要。高熔点意味着结合紧密、抗溶解的晶格，所以高熔点药物往往难溶。晶型同样重要：亚稳态多晶型或无定形固体结构较松散、能量较高，比稳定晶型更易溶解——这是我们后面会再用到的一根杠杆。
电离：所有杠杆中最大的一根
大多数药物是弱酸或弱碱，因而带有可电离基团。中性、不带电的形式油腻、几乎不溶于水；带电（电离）的形式溶解度高得多，因为水喜欢电荷。一个分子是否带电，取决于它所处环境的 pH 与其pKa之比较——pKa 即正好一半分子电离时的 pH。通过电离，pH 成了控制表观溶解度的直接旋钮。
Henderson–Hasselbalch 方程把这变成了算术。对于弱酸，电离型与非电离型之比由 pH 减去 pKa 决定。把酸性药物所处的 pH 升高到比 pKa 高一个单位，电离型就多十倍；高两个单位，就多一百倍。能溶解的总量也随之攀升。这就是为什么 pH 调节是处方人员最先动用的工具之一。
Weak acid, pKa = 4.5, intrinsic (unionized) solubility S0 = 0.10 mg/mL Henderson-Hasselbalch: total S = S0 x (1 + 10^(pH - pKa)) pH 4.5 : S = 0.10 x (1 + 10^0) = 0.10 x 2 = 0.20 mg/mL pH 6.5 : S = 0.10 x (1 + 10^2) = 0.10 x 101 = 10.1 mg/mL pH 7.5 : S = 0.10 x (1 + 10^3) = 0.10 x 1001 = 100 mg/mL Three pH units buy a ~500x jump in apparent solubility.
固有溶解度：诚实的基线
由于 pH 会把数字摇摆得如此剧烈，处方人员会锚定在一个固定值上：固有溶解度（S₀），即中性、完全非电离形式的溶解度。它是分子及其晶体的一项属性，与你恰好选取的 pH 无关，因而能让你公平地比较候选物。固有溶解度低，是一个警告：不能指望体内变化的 pH 让药物在它所经过的每一处都保持溶解。