溶解度、pKa 与分配系数

能溶解多少？

药物必须先溶解，才能被吸收——一堆未溶解、滞留在胃肠道里的粉末什么也做不了。因此我们最先测量的数字之一便是溶解度：在给定溶剂、给定温度下能溶解的最大量，即溶液达到饱和的那一点。对一种可电离的药物，溶解度随 pH 急剧变化，因此我们还要确定[[phc-intrinsic-solubility|本征溶解度]]——即*中性、不带电*分子的溶解度。这个与 pH 无关的单一数值，是据以推算 pH 依赖性溶解度的基石。

pKa：分子带电的转折点

大多数药物是弱酸或弱碱，意味着它们会随周围 pH 在中性形态与带电（电离）形态之间切换。[[phc-pka|pKa]]是分子恰好一半电离、一半中性的那个 pH——即转折点。亨德森-哈塞尔巴赫方程把 pKa 与 pH 换算成两种形态的比例，于是你可以预测在任意 pH 下药物有多少处于带电状态。

为何要在意？两个原因。第一，带电形态的水溶性高得多，因此 pKa 告诉你溶解度将如何在胃酸与肠液之间摆动。第二，pH 分配假说指出，跨膜主要靠*中性*形态完成。于是带电形态助溶、中性形态助吸收——这是一场真实的拉锯战，而 pKa 让你得以预判它。

Worked example — a weak base, pKa = 8.0
Henderson-Hasselbalch (base):  pH = pKa + log([base]/[BH+])

In stomach (pH 2.0):
  log([base]/[BH+]) = pH - pKa = 2.0 - 8.0 = -6.0
  [base]/[BH+] = 10^-6  ->  essentially 100% ionized (charged)
  Consequence: high aqueous solubility, but poorly absorbed here.

In small intestine (pH 6.5):
  log([base]/[BH+]) = 6.5 - 8.0 = -1.5
  [base]/[BH+] = 10^-1.5 = 0.032
  fraction neutral = 0.032 / (1 + 0.032) = 3.1%
  Consequence: only ~3% neutral, yet that small neutral fraction
  is what diffuses across the gut wall.

用亨德森-哈塞尔巴赫方程预测一种弱碱在胃肠道各处的电离情况。

log P：水与油之争

第三个数字是[[phc-partition-coefficient|分配系数]]，记作 log P。把药物与辛醇（脂肪膜的替身）和水的混合体系一起振摇，待其分层后，测量药物在两层之间的分配。P 是浓度之比，log P 是它的对数。log P 高表示药物偏爱油相——亲脂、喜膜，却常常怕水；log P 低或为负则表示它偏爱水相——亲水、易溶，却不愿跨膜。

把这三个数字合起来读，一个故事便浮现出来。良好的口服吸收通常需要一种平衡：足够的溶解度以溶解，足够的亲脂性以跨膜。一种过分偏向任一极端的药物，都是处方上的难题。当溶解度成为可电离药物的瓶颈时，最干净利落的解决方案之一便是成盐——给药物配上一个反离子，制成溶解度高得多的盐——这恰是下一篇指南的主题。