一种分子,多种固体
这是药剂学中最令人惊讶的事实之一:完全相同的药物分子,可以堆叠成不止一种晶体。这就是[[polymorphism|多晶型现象]],每一种排列就是一个*晶型*。分子本身完全相同,不同的只是它们在三维空间中的堆叠方式——就像同样的砖砌成两堵不同的墙。然而这种堆叠几乎改变了处方人员所关心的一切:熔点、溶解度、溶出速率、硬度与稳定性。
通常其中一种晶型是最稳定的形态——能量最低、最难溶解——而其他则是*亚稳态*,溶得更快,但随时间倾向于转变为稳定形态。这种张力是开发的核心。亚稳态形态或许带来更好的吸收,但若它在瓶中缓慢转化为稳定形态,药物的行为便会漂移。当水进入晶格时,你得到的是水合物;当其他溶剂进入时,这一更广的家族被称为假多晶型。
晶习:是外形,而非堆叠
不要把晶型与晶习混淆。晶习是晶体生长所呈现的外部*形状*——针状、片状、棱柱状、块状——尽管其内部堆叠属于同一晶型。晶习部分取决于晶体的生长方式(溶剂、冷却速率)。它对溶解度影响较小,但对处理影响极大:针状粉体流动性差,压片时易折断,而紧实的块状颗粒则倾倒与堆积都整齐顺畅。
无定形这张百搭牌
现在说百搭牌。结晶固体具有长程、重复的有序排列;无定形固体则全无——它的分子被冻结在杂乱之中,像一种停止流动的液体。由于无定形材料省去了熔化有序晶格所需的能量代价,它通常溶得更快、表观溶解度更高。对一种难溶药物而言,这很诱人。但无序意味着更高的能量、更加躁动:无定形固体随时间倾向于结晶,尤其在其玻璃化转变温度以上——即坚硬的玻璃态软化为可流动状态的那个临界点。
因此预制剂研究必须辨明一种药物存在哪些固体形态、各自如何表现。两件主力工具承担了大部分发言。X射线粉末衍射让X射线穿过粉末:结晶形态会在特征角度给出尖锐峰构成的指纹,而无定形固体只给出宽而无特征的隆起。差示扫描量热法加热微量样品并测量热流,在样品升温过程中揭示熔点、玻璃化转变,以及任何形态间的转化。