上岗前的面试
想象有人交给你几克全新的原料药——一种从未被制成药物的白色粉末。在你能合理地设计一片片剂、一粒胶囊或一支注射剂之前,你必须先知道自己面对的是什么样的材料。[[preformulation|预制剂研究]]正是如此:它是一套有条理的测量,用以描述药物在任何真正的处方工作开始之前的物理与化学性格。
把它想成上岗前的面试。应聘者是分子;岗位则是成为一种稳定、可吸收、可生产的药品。你希望尽早了解它的长处与怪癖——趁你手头只有毫克级样品、众多设计选项仍然敞开之时。在这个阶段发现致命缺陷只需几次实验;若在你已建好工厂工艺之后才发现,则要耗费数百万。
它回答哪些问题?
这些问题自然地分组。物理方面:固体在分子层面是什么样子——是结晶态还是无定形态,是否存在不止一种晶型,熔点是多少,颗粒有多细,是否吸水?溶解方面:它在水和油中能溶解多少、溶得多快?化学方面:它是酸性还是碱性(pKa),在热、光与潮湿面前有多稳定?相容性方面:它与常见辅料能否和睦相处?
- 描述固体——晶型、晶习、熔融行为、粒度,以及吸水倾向。
- 测量溶解度与电离——本征溶解度、分配系数与pKa,三者合起来提示它将被吸收的难易。
- 探查稳定性——分子在应力条件下如何降解,以便日后的产品能受到保护。
- 筛查相容性——将药物与候选辅料混合,在敲定配方之前留意是否出现问题。
其中许多事实会直接汇入生物药剂学分类系统,该系统按溶解度与渗透性给药物归类,并左右整个开发策略。一种易溶且易穿膜的药物,所需的处方巧思远少于一种难溶的药物——而你究竟拿到的是哪一种,正是在预制剂阶段弄清的。
用毫克级样品工作
预制剂研究的一个根本约束是样品稀缺。项目早期,你可能只有几十到几百毫克珍贵、难合成的药物。因此这门科学偏爱小规模、信息密集的方法:量热坩埚里的一毫克、用于读取溶解度的微量饱和混悬液、存于小瓶中的一抹药物加辅料的薄涂层。其中的功夫,在于从极少的材料中获知极多的信息。