电离、pKa 与 pH–溶解度关系

带电还是中性——由介质决定

许多药物带有一个能得或失质子的基团，使它们成为弱酸或弱碱。电离就是变为带电的过程，而某基团这么做的难易程度由其 pKa 刻画——即恰好一半分子电离、一半中性时的 pH。pKa 是分子的固定性质；周围的 pH 才是你拨动的旋钮。

亨德森–哈塞尔巴赫：给它配上数字

亨德森–哈塞尔巴赫方程把定性图景变成一个比值。它说：电离型与未电离型之比的对数，等于 pH 与 pKa 之差。由它你可以精确算出在胃 pH 与血液 pH 下药物带电的比例——而由于只有中性形态才能良好地穿过脂质膜，这一比例正是吸收的pH–分配假说的核心。

Henderson-Hasselbalch for a weak acid

  pH = pKa + log( [ionized] / [unionized] )

Example: a weak acid, pKa = 4.4

  In the stomach (pH 1.4):
    log(ratio) = pH - pKa = 1.4 - 4.4 = -3.0
    ionized/unionized = 10^-3.0 = 0.001
    -> ~0.1% ionized, ~99.9% neutral  (absorbs well)

  In blood (pH 7.4):
    log(ratio) = 7.4 - 4.4 = +3.0
    ionized/unionized = 10^3.0 = 1000
    -> ~99.9% ionized, ~0.1% neutral  (trapped, stays in plasma)

为何 pH 决定溶解度——以及盐从何处登场

这正是让制剂师工作得以可能的杠杆：药物的带电形态比中性形态水溶性高得多。因此总溶解度等于中性形态那份固定的本征溶解度，加上该 pH 下电离形态额外贡献的部分。对弱碱降低 pH，溶解度便飙升；把 pH 提过某阈值，中性形态就以固体析出。pH–溶解度曲线恰在此处有一个尖锐的拐点。

这正是为何如此多药物以盐的形式销售。成盐把酸性或碱性药物与一个反离子配对，得到一种易溶的固体——比如碱的盐酸盐、酸的钠盐。盐并不改变分子的本征化学，却能改变其溶出行为与可操作性。但要记得：把局部 pH 推过那个拐点，即便是盐也会以其游离形态析出。