栓剂、防腐与成品检测

栓剂：进体内才变液体的固体

栓剂是塑形后插入体腔的固体剂型——通常用于直肠给药或阴道给药——进入后或在体温下熔化，或在腔内体液中溶解而释放药物。它是本篇固体与液体之间的桥梁：在包装里是固体，在作用处变液体。两种基质思路与软膏故事相呼应。油脂性基质（可可脂、硬脂肪）室温下为固体，但在接近 37 °C 时迅速熔化。水溶性基质（甘油明胶、PEG）不熔化，而是溶于腔内体液。

保其安全：防腐

任何含水的剂型都可能滋生微生物，而多剂量液体和乳膏会被反复开合，因此需要防腐剂。好的防腐剂应广谱、低浓度有效、稳定、在使用浓度下无毒，并与处方其余成分相容。常见选择有对羟基苯甲酸酯（尼泊金类）、苯甲酸/苯甲酸盐及苯甲醇。两个实际陷阱：许多防腐剂只有未电离形式有效，因此体系pKa和 pH 很关键；表面活性剂或油相可能吸走防腐剂，使真正有菌的水相中所剩太少。

证明产品合格

在液体或半固体出厂前，台面上必须确认它确实做到标签所说——达到药典标准。对混悬液要检查再分散性（一摇能否把剂量重新悬起？）和沉降体积；对任何可倾倒的液体要测黏度，使其倒出和给药可重现；对乳膏要观察乳剂是否分层。而对所有产品都必须知道货架期——产品保持在质量标准内的时间。

货架期在室温下实测太慢，因此采用加速稳定性试验：把样品高温储存、测定药物降解速率，再用阿伦尼乌斯方程外推到储存温度。下面的算例展示了思路。

Arrhenius:  k = A * exp(-Ea / (R*T)),  so  ln(k2/k1) = -(Ea/R)*(1/T2 - 1/T1)

Given (first-order hydrolysis of a drug in solution):
  k(40 C = 313 K) = 0.020 per month   (measured, accelerated)
  Ea = 80 kJ/mol = 80000 J/mol
  R  = 8.314 J/(mol.K)
Want k at 25 C = 298 K (storage):

  ln(k25/k40) = -(80000/8.314) * (1/298 - 1/313)
              = -(9623) * (0.0033557 - 0.0031949)
              = -(9623) * (0.00016083)
              = -1.548
  k25 = 0.020 * exp(-1.548) = 0.020 * 0.2127 = 0.00425 per month

Shelf life t90 (time to lose 10%, first order):
  t90 = 0.105 / k
  t90(25 C) = 0.105 / 0.00425 = ~24.7 months  (~2 years)

阿伦尼乌斯货架期估算：把高温下测得的快速降解速率外推到 25 °C，预测 t90（降至 90% 效价的时间）。