血管渗漏，引流不畅
生长中的肿瘤需要快速的血液供应，因而触发了迅速而杂乱的血管生成。这些新血管做工粗糙：管壁存在健康血管所没有的缝隙，有时宽达数百纳米。与此同时，肿瘤的淋巴引流——正常情况下清除组织中液体和大颗粒的系统——很差甚至缺失。两者相加，便得到增强渗透与滞留（EPR）效应：合适大小的颗粒从血液中渗出进入肿瘤（增强渗透），随后因无处引流而滞留于此（滞留）。
由于 EPR 不需要任何归巢分子——它纯粹依靠尺寸和肿瘤有缺陷的“管路”起作用——它是被动靶向的教科书级引擎。游离的小分子药物在各处自由出入，得不到任何好处。但若把该药包入大约 10 到 200 纳米的纳米粒或脂质体中，载体便大到无法离开正常血管，却又小到足以穿过肿瘤缝隙。
在循环中停留得足够久
EPR 很慢：足够多的载体渗入肿瘤可能需要许多小时。这只有在载体能在血液中存活那么久的前提下才行得通。未加保护的颗粒会很快被识别为异物，几分钟内就被肝脏和脾脏清除。解决办法是 PEG 化——在表面包覆柔性的聚乙二醇链，形成一层水化屏障，使颗粒躲过清除。其结果是一种长循环的隐形纳米粒，能在血液中久留，给 EPR 留出发挥时间。
Surface area to volume — why small carriers leak and big ones do not
A particle slips through a vessel gap only if it is smaller than the gap.
Healthy vessel junctions ~ <2 nm (tight); tumour gaps ~ 100-800 nm.
Design window for EPR carriers:
too small (<8 nm) -> cleared by kidney filtration, gone in minutes
sweet spot -> ~10-200 nm: stays in normal vessels, leaks into tumour
too large (>400 nm) -> trapped/cleared, poor circulation
Worked check: a liposome of diameter d = 100 nm
radius r = 50 nm -> passes 100-800 nm tumour gaps = YES leaks in
cannot cross <2 nm healthy junctions = stays in blood
Conclusion: 100 nm sits inside the EPR design window. Good.