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抗体、疫苗与脂质纳米粒中的 mRNA

把前面所学融会贯通到三类旗舰产品中:预充式注射器中的高浓度抗体注射剂、含佐剂的传统疫苗,以及定义了一个时代的脂质纳米粒包裹 mRNA。每一类都把制剂推向极限。

高浓度抗体

抗体的剂量很大,但患者更希望用一支可在家自行注射的小针剂。解决之道是把单克隆抗体浓缩到极高浓度——常常超过每毫升 100 毫克——装入单支预充式注射器。在如此高的浓度下,分子摩肩接踵,于是两个问题接踵而至:液体变得黏稠、难以推过细针,而拥挤又加速聚集。此时,前面那套缓冲剂、糖、聚山梨酯的工具箱被大力调校,有时还加入可降低黏度的额外添加剂,以使高剂量既稳定又可注射。

疫苗与佐剂

传统疫苗向免疫系统呈递一种抗原——减毒病原体或纯化蛋白。但单凭纯化抗原,往往是个“拙劣的老师”。因此,疫苗制剂常加入佐剂:一种放大免疫应答的物质,使较小的抗原剂量发挥更大、更持久的作用。最古老也最常见的佐剂是铝盐,抗原被吸附其上;抗原停留在颗粒表面,缓慢地呈递给免疫细胞。

脂质纳米粒中的 mRNA

mRNA 疫苗要攻克一个更棘手的难题:裸露的 mRNA 几分钟内就会被酶切碎,而且它太大、带电荷,无法独自进入细胞。突破在于把它包裹进脂质纳米粒(LNP)——一个微小的脂质球体,是纳米药物的一例。LNP 保护 mRNA、把它运进细胞,并将其释放,使细胞得以读取指令、合成靶蛋白。构建这种颗粒本身就是制剂工艺:一种特殊的可电离脂质结合 mRNA 并帮助它在细胞内逸出,而其他脂质和一种聚乙二醇化脂质则决定粒径并防止颗粒融合。

即便包裹起来,mRNA-LNP 仍然脆弱,这正是首批产品要求深度冷冻冷链的原因。冻干这类颗粒很困难——冰可能将其剪切撕裂——因此近来许多工作都聚焦于冻干保护体系和更温和的工艺条件,以制成可冷藏、乃至最终可常温贮藏的 mRNA 药物。这是一个恰如其分的收官:本轨道的每一个主题——脆弱性、稳定剂、表面活性剂、冷冻、冷链——都汇聚于这一个微小的球体之中。