失去折叠
蛋白质靠许多弱作用力维持其形状——氢键、电荷吸引，以及油性侧链躲避水的方式。受热、冷冻、极端 pH、剧烈振摇，甚至一个气-水界面，都可能克服这些弱作用力，让链解开。这种解折叠称为变性。此时蛋白质在化学上仍然完整——每个原子都在——但形状错了，于是药效不再。
聚集成团
蛋白质一旦部分解折叠，其黏性的内部表面便暴露出来，相邻分子随即粘连在一起。这就是蛋白质聚集，也是蛋白质制剂中最重要的单一降解途径。聚集体的尺寸从微小到肉眼不可见的二聚体，一直到可见的絮状物，而且关键在于，它们往往无法复原。
为何聚集如此要紧？有两个原因。其一，聚集后的蛋白质形状不再正确，效价下降。其二，也更严重，免疫系统会把重复排列的聚集蛋白视为危险信号。即便是亚可见微粒——小到肉眼看不见，却可被仪器计数——也可能诱发针对该药物的非预期抗体。因此，监管机构对注射用生物制品中的微粒数量设有严格限值。
化学断裂与损伤
除了形状丧失，链本身也会发生化学降解。水可以断裂化学键——即水解——切断链或脱去化学基团。氧气和微量金属则会推动易感残基的氧化。这些反应虽慢，但在长达两年的有效期内会日积月累，这也解释了为何蛋白质产品中会加入抗氧化剂、螯合剂以及精心选择的缓冲剂（下一篇指南将详述）。