剂量决定毒性：过量与解毒剂

你必须待在其中的窗口

16 世纪医师帕拉塞尔苏斯说得最好："剂量决定毒性。"水、氧气，甚至食盐，量足够大都可致命。每一种药物亦然。药理学用治疗窗来刻画这一点——剂量既高到足以起效，又低到足够安全的范围。低于此药物毫无作用；高于此则伤害攀升。

窗口有多宽，可由治疗指数（TI）概括，即中毒剂量与有效剂量之比。TI 大（如青霉素）则宽容；TI 小（如地高辛、锂盐、华法林）则安全剂量与有害剂量相距很近，小错误便举足轻重。过量不过是指把患者推出窗口、进入毒性区的剂量。

Therapeutic index (TI) = TD50 / ED50

ED50 = dose effective in 50% of population
TD50 = dose toxic in 50% (or LD50 = lethal in 50%)

Example:  ED50 = 10 mg,  TD50 = 500 mg
          TI = 500 / 10 = 50   -> wide, forgiving

          ED50 = 1 mg,   TD50 = 2 mg
          TI = 2 / 1 = 2       -> narrow, dangerous

TI 越大，起效与致害之间的安全边际越宽。

解毒剂如何把中毒拉回

解毒剂是对抗中毒的物质。它们以几种清晰的方式起作用，知道机制就能预知会发生什么。有些是直接的拮抗剂，把毒物从靶点上竞争下来。纳洛酮是阿片拮抗剂，数分钟内即可把阿片从受体上敲下来，逆转海洛因过量——但因其作用短暂，药效消退时呼吸可能再度衰竭。

阻断靶点：纳洛酮对阿片、氟马西尼对苯二氮䓬——把毒物从受体上竞争下来。
结合并清除毒物：螯合剂抓住金属；地高辛抗体捕获药物以供排泄。
补充被毒物耗竭的物质：乙酰半胱氨酸在对乙酰氨基酚过量时补充谷胱甘肽。
绕过损伤：补给缺失的下游底物，或在毒物清除期间支持呼吸与循环。

对乙酰氨基酚：教科书般的案例

对乙酰氨基酚是毒理学中最清晰的故事。常规剂量下，肝脏可安全地将其结合代谢。一小部分会转化为反应性代谢物NAPQI，肝脏用谷胱甘肽将其清除。过量时，安全通路饱和，NAPQI 大量涌出，谷胱甘肽耗尽，NAPQI 便攻击肝细胞——造成可能在一两天后才显现的肝毒性。