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四大受体超家族

药物作用的几乎每一个受体,都属于四个家族之一,而它们最大的区别在于回应的快慢。从毫秒级的离子通道,到慢到以小时计的基因开关——这就是组织整个领域的地图。

为什么按速度给受体分类

受体多达数千种,但药理学家把它们几乎全都归入区区四个超家族,从而驯服了这片混沌。区分它们最干净利落的办法,是问一个问题:*配体一旦结合,要多久才会发生事情?* 答案从几千分之一秒到好几个小时不等,而这个时间尺度就告诉你它属于哪个家族。

FAMILY                         SPEED        EXAMPLE SIGNAL
Ligand-gated ion channel       ~milliseconds   nerve & muscle firing
GPCR (G-protein-coupled)       ~seconds        most hormones, smell, vision
Kinase-linked receptor         ~minutes-hours  insulin, growth factors
Nuclear receptor               ~hours          steroids, thyroid hormone
四个超家族,按配体结合后细胞响应的快慢排列。

快的两类:通道与 GPCR

最快的是配体门控离子通道。这种受体本身就是一条穿过细胞膜的孔道。配体一结合,孔道在几毫秒内“啪”地打开,离子蜂拥而过——神经和肌肉就是这样放电的。乙酰胆碱的烟碱型受体就是经典例子。

接下来是 GPCR——G 蛋白偶联受体,它是迄今最大的家族,也是大约三分之一药物的作用靶点。它本身不开任何孔道。相反,结合会让它去“推一把”细胞内的一个搭档,从而触发一连串第二信使的接力。这种间接接力需要几秒钟,却能把信号极大地放大。下一篇指南我们会专门讲它。

慢的两类:激酶与核受体

激酶连接受体和前面几类一样嵌在细胞膜上,但配体结合会启动它自身尾巴上自带的一种酶——激酶。激酶给别的蛋白质贴上磷酸标签,从而在几分钟到几小时的尺度上重新编程这个细胞。胰岛素受体和各种生长因子受体就是这样工作的,这也是为什么作用于它们的药改变的是细胞如何生长、如何利用能量,而不是瞬间让它放电。

最慢的是核受体。它根本不待在细胞膜上,而是漂在细胞内部。它的配体必须足够“油”,能自己穿过细胞膜——比如类固醇激素、甲状腺激素、维生素 D。一旦结合,受体就跑到 DNA 那里,去开启或关闭基因。因为细胞接着还得制造新的蛋白质,所以效果要几个小时才显现,而且在药物离开后还会持续很久。