给药、联合与耐药：让细胞毒治疗奏效

按体表面积给药

大多数细胞毒药物不是按简单体重给药。它们的剂量学使用以平方米计的体表面积（BSA），因为BSA比单纯体重更能反映代谢率和器官大小。在治疗指数如此狭窄的情况下，更精细的体型估计很重要。剂量随后接近最大耐受剂量——患者在不可接受的伤害之前所能承受的极限——因为提高剂量是增加肿瘤杀灭的少数手段之一。

Worked BSA dose (Du Bois formula)

BSA (m^2) = 0.007184 x height(cm)^0.725 x weight(kg)^0.425

Patient: 170 cm, 70 kg
BSA   = 0.007184 x 170^0.725 x 70^0.425
      ~ 1.81 m^2

Drug ordered at 75 mg/m^2:
Dose  = 75 mg/m^2 x 1.81 m^2
      ~ 136 mg per cycle

Note: many regimens then CAP or reduce the dose for organ
impairment, low blood counts, or prior toxicity (dose titration).

细胞毒药物典型的体表面积剂量计算。

为什么联合用药

单药很少能治愈。现代标准是联合化疗，其设计规则相当精巧。选择各自单独有效的药物。选择机制不同的药物，这样对一种耐药的肿瘤细胞对另一种仍然脆弱。而且——关键的是——选择最严重毒性不重叠的药物，这样你可以让每种药接近全量给药而不叠加对同一器官的损伤。打击心脏的药可以与打击神经的药配对；你很难让两种摧毁骨髓的药都满负荷配对。

每种药必须单独有效对抗肿瘤——绝不添加“搭便车者”。
选择不重叠的机制，使对一种的耐药不等于对全部耐药。
选择不重叠的毒性，使每种都能接近全量给药。
以间歇性周期给药，使健康骨髓在两次打击间恢复。

耐药的军备竞赛

肿瘤会反击，化疗耐药是治疗失败的主要原因。肿瘤是带有随机突变的细胞群体；当化疗杀灭敏感细胞时，任何罕见的耐药细胞都会存活并重新增殖。耐药可以通过多种途径产生：细胞把药泵出、更快修复DNA、靶点突变，或绕过被阻断的通路找到旁路。

有一种机制值得专门命名，因为它一次赋予对多种药物的耐药性：一种称为P-糖蛋白的泵，它是位于细胞膜上的外排转运体，在多种细胞毒药物起效之前就把它们泵出。当肿瘤过表达它时，几种互不相关的化疗会一起失效——即所谓的多药耐药。这又是一个理由，说明为何在耐药克隆扩增之前尽早给予联合用药和全量剂量，才有最佳的治愈机会。