通向同一个分子的两道门
到现在，烯醇负离子已是老朋友：把羰基旁边的 α 碳 去质子化，那个碳就变成亲核体，准备好去进攻一个亲电体。在羟醛那一篇里，你让它直奔一个 C=O 的碳，得到一个 β-羟基羰基化合物。现在我们把它瞄准一个更丰富的靶子——一个 α,β-不饱和羰基（一个烯酮，比如 CH2=CH-CO-CH3），其中一个 C=C 双键与 C=O 共轭相连。这个分子给来犯的亲核体提供了两道不同的门。
你在共轭体系那一级里其实已经遇到过这个岔路口，就是 1,2 与 1,4 加成。第一道门是 1,2 加成：亲核体直接落在羰基碳上，与对酮的普通亲核加成一模一样。第二道门是 1,4 加成，也叫共轭加成或迈克尔加成：亲核体越过羰基，与远端的碳（β 碳）成键，电子则一路穿过共轭 π 体系，最后停泊在氧上。同一个烯酮、同一个亲核体，却得到两个截然不同的产物——那么，哪道门会打开？
什么决定 1,2 还是 1,4
诚实的答案是：两个碳都带亲电性，而这个选择是动力学与热力学之间的较量——正是你在前几级见过的那场动力学对热力学的拉锯。羰基碳是缺电子更尖锐的那个位点（氧就在那里使劲拉电子），所以直接进攻它很快——这就是动力学的 1,2 路径。但对羰基的 1,2 加成是可逆的，而那个产物（带着新成的碳碳键，以及一个新生的 O-H 或 O−）往往不如另一种产物稳定。
1,4 路径起步较慢，结局却是下坡：亲核体加到 β 碳上，待一个质子落到氧上之后，强壮的 C=O 双键被完整保留（你牺牲掉的只是较弱的 C=C）。保住一个羰基是实打实的能量大奖，所以 1,4 是热力学产物。说白了：硬的、活泼的、碱性强的亲核体进攻得快又不可逆，落在羰基上，给出 1,2；软的、被稳定化的、较弱的亲核体——被稳定的烯醇负离子正是这种——则倾向于更稳定的共轭加成，给出 1,4。
两个日常例子把它钉死。格氏试剂（R-MgBr）硬、强、碱性大——它一头撞进羰基，给出 1,2。一个被稳定的烯醇负离子，尤其是被两个羰基夹着的那种（下面我们会遇到），又软又乐于等候那个更稳定的结局——它干净地给出 1,4。这绝非天意的巧合；这正是迈克尔加成能成为可靠主力的全部原因。（铜锂试剂，R2CuLi，则是化学家在想从一个本会偏好 1,2 的碳亲核体那里硬要 1,4 时所求助的经典试剂——一个值得记下的有用例外。）
迈克尔加成，一根箭头一根箭头地走
经典的迈克尔加成把一个软的、被稳定的烯醇负离子（迈克尔给体）和一个 α,β-不饱和羰基（迈克尔受体）配成一对。记住，每一根弯箭头移动的都是一对电子，绝不是一个原子——守住这条规矩，机理不过是三个老老实实的步骤。盯着那个负电荷从给体的 α 碳出发，穿过受体的 π 体系，最后跑到它的氧上。
- 造给体。一个碱从给体上拔走一个酸性的 α 质子，形成一个被共振稳定的烯醇负离子。对一个被双重活化的给体（一个被两个羰基夹着的质子，pKa 约为 11），即便像烷氧基这样温和的碱也能干净利落地完成任务——这里不需要强而昂贵的碱。
- 共轭（1,4）进攻。烯醇负离子那个亲核的 α 碳伸过去，与受体的 β 碳成键。这根新键把受体的 C=C 那对 π 电子推到羰基碳上，羰基碳又把 C=O 的那对 π 电子推上去到氧上——一串箭头的接力，终点是受体的一个烯醇负离子，负电荷歇在氧上。
- 再质子化。那个受体烯醇负离子抓取一个质子（来自溶剂，或来自下一个给体分子）。它可以把质子接在氧上，得到一个会发生互变异构的烯醇，也可以直接接在 α 碳上——无论哪条路，你都落在一个中性的 1,5-二羰基化合物上，这正是迈克尔加成的招牌产物。两个羰基恰好相隔五个原子。
Michael addition: enolate donor + enone acceptor -> 1,5-dicarbonyl
donor (soft enolate) acceptor (alpha,beta-unsaturated)
(-) beta alpha
C: ------ attacks ------> C === C --- C === O
4 3 2 1
arrows relay: C-C bond forms at C4 -> C=C pi shifts to C3-C2
-> C=O pi shifts onto O (atom 1) as O(-)
result after proton on O:
O O
|| ||
... C --- C --- C --- C --- C ... <- two C=O five atoms apart
(new C-C bond here) = a 1,5-dicarbonyl罗宾逊环化：搭起一个环
这就是为本级加冕的那份回报。注意，一次迈克尔加成会在同一个分子里留下两个间距恰当的羰基——而你早已知道一个能把两个羰基接成环的反应：上一篇里的分子内羟醛缩合。把它们串起来，你就得到 罗宾逊环化（annulation 的字面意思就是「造环」），一出两幕的连续剧，把一个全新的六元环栓到起始酮上。
第一幕：一个烯醇负离子（常来自一个简单的酮）对一个烯酮——例如甲基乙烯基酮（MVK）——的迈克尔加成把两块拼到一起，留下相隔几个碳的两个羰基。第二幕：在同样的碱性条件下，一端生成一个烯醇负离子，分子内地伸过去够到另一个羰基——一次分子内羟醛——把环合上；最后一步脱水（缩合那一步）赶出一分子水，留下一个共轭的环己烯酮。从两个开链的羰基化合物，加上一点碱，你就变出了一个自带烯酮的六元环。这是实打实的合成威力，也正是这个反应何以坐镇于构建甾体及其他稠环天然产物的核心。
两个被活化的质子：丙二酸酯与乙酰乙酸酯
上面这一切都倚仗一个软的、容易制造的烯醇负离子。它们从哪里来？诀窍是一个夹在两个羰基之间的质子。回想酸性那一篇：一个相邻的羰基就能把 α 质子的 pKa 压到约 20；用两个羰基夹住它，两个羰基便都能借共振来分担那个负电荷，把 pKa 砸到约 11——酸到足以让一个廉价的烷氧基碱把它完全去质子化。这个被双重活化、易于生成、又软的烯醇负离子，正是完美的迈克尔给体，也是完美的、可控的亲核体。
两个廉价试剂利用了这一点。丙二酸二乙酯（夹在两个酯基之间的一个 CH2）驱动丙二酸酯合成；乙酰乙酸乙酯（夹在一个酮和一个酯之间的一个 CH2）驱动乙酰乙酸酯合成。两者都遵循同一支三拍的配方：去质子化造出被稳定的烯醇负离子，用一个卤代烷把那个亲核的碳烷基化（一个干净的 SN2，所以一级或甲基卤代物效果最好——和你在取代里学的那套背面进攻规则一样），然后水解并加热。
收尾的妙笔是脱羧。水解之后你手里是一个 β-酮酸或一个丙二酸（1,3-二酸），而任何在两个碳之外带有羰基的羧酸，一经加热便会通过一个利落的六元环过渡态失去 CO2。所以那第二个羰基从来就不打算留下——它只是一个临时的把手，存在的全部意义就是把质子酸化、把烯醇负离子稳住，然后悄悄地作为二氧化碳被丢掉。净结果干净利落，值得当作策略记下：丙二酸酯合成把一个卤代烷转化成一个取代的乙酸（R-CH2-COOH），而乙酰乙酸酯合成把一个卤代烷转化成一个取代的甲基酮（R-CH2-CO-CH3）。你在那根键上把目标分子拆开，试剂就直接告诉你该去买哪个卤代烷。
倒着想：把合成当作策略
退一步，看看这整一级给了你什么。烯醇负离子把羰基旁边的碳变成了亲核体，凭这一个秘密，你就能随心所欲地锻造碳碳键：羟醛用一根新的 C-C 键把两个羰基接起来，迈克尔把一个烯醇负离子缝到烯酮上，罗宾逊把一个环合上，而丙二酸酯和乙酰乙酸酯两条路线则交付量身定制的酸和酮。这些不是要囤积的孤立反应——它们是建造工具，而真正的高手功夫，是把它们倒过来用。
这种倒着推的思路叫逆合成分析。盯着一个目标分子问：哪根键是我本可以造出来的？一个 1,5-二羰基化合物在大喊「用迈克尔切断把我拆开」。一个 β-羟基或 α,β-不饱和羰基在低语「我是从一次羟醛来的」。一个稠合在酮上的环己烯酮指向一次罗宾逊环化。一个取代的乙酸或甲基酮则暗示是丙二酸酯或乙酰乙酸酯把那个烷基带了进来。你学正向反应，是为了能在一个成品分子里认出它们的指纹，从而倒着规划路线。