从预测到规划
在上一篇指南里，你学会了读懂一个环并预测结果：给苯一个基团，定位效应就告诉你下一个亲电试剂会落在哪里。一个邻对位定位基（OH、NH2、烷基、卤素）把电子密度送往 2、4、6 位，所以下一个基团去邻位或对位。一个间位定位基（硝基、羰基、磺酸基、腈基）把密度拉走，让那几个位置挨饿，于是下一个基团被逼到间位。那是一个预测问题：环加试剂，求产物。
这篇指南把箭头反过来。现在交给你的是目标——一个在特定位置戴着两三个基团的特定苯——要你从普通的苯把它造出来。同样的定位规则现在变成了你的方向盘。整门多取代苯合成的手艺，归结为一个反复出现的抉择：我该按什么顺序装这些基团，才能让每一个轮到它时都被引导到我需要的那个槽位？顺序对了，分子几乎自己就装好了；顺序反了，环就和你对着干。
顺序就是一切：两条路线的故事
假设你想要间溴硝基苯——一个 Br 和一个 NO2 互相处于间位。你有两件事要做，一次芳香溴代和一次芳香硝化，而排序只有两种方式。这个顺序不是风格上的偏好；它决定你拿到的是目标产物还是它的异构体。下面就是把两条路分开的那段推理。
先溴代。现在 Br 坐在环上，而 Br 是邻对位定位基（一个怪胎——它是个致钝基，却仍然指向邻对位，这个皱褶我们稍后会尊重）。所以你接着硝化时，NO2 会去溴的邻位或对位——绝不去间位。目标错了。反过来：先硝化。NO2 是间位定位基，所以你接着溴代时，Br 被笔直地引导到间位。目标对了。两个一模一样的反应，相反的结果，完全由当时已经在环上做引导的那个基团来决定。
TARGET: Br and NO2 meta to each other benzene --Br2/FeBr3--> bromobenzene --HNO3/H2SO4--> O,P product (WRONG: o/p) benzene --HNO3/H2SO4--> nitrobenzene --Br2/FeBr3--> META product (RIGHT) rule of thumb: the group already on the ring directs the NEXT one, so install the META-director FIRST when you need a meta relationship.
傅克反应有你必须尊重的规矩
你的两件安装工具带着硬性限制，而忘掉它们是合成里最常见的单一错误。傅克烷基化和傅克酰基化都需要一个至少和苯一样富电子的环。它们在强致钝的环上干脆失败——你没法在硝基苯上做傅克反应，因为 NO2 已经把环上的电子密度饿掉了，而那密度正是芳鎓离子中间体所需要的。所以如果你的目标同时带一个烷基/酰基和一个像 NO2 这样的强致钝基，傅克这一步必须先做，趁环还富的时候。
烷基化还带着第二个、更微妙的毛病：它装上的烷基本身就是个致活的邻对位定位基，所以产物的环比起始的环更活泼。亲电试剂于是更青睐产物，你就得到一团乱的过度烷基化——二取代、三取代的废料。更糟的是，碳正离子亲电试剂会在反应途中重排（碳正离子重排你在两阶之前已经见过），所以想装一个直链丙基，它会悄悄塞给你一个异丙基。酰基化绕开了这两个问题：它只加一次（酰基产物是致钝的，所以就停了），而且酰基阳离子被共振稳定，不会重排。
装上之后再转化：基团不是钉死的
下面这一招能把一个令人头疼的目标变成轻松的。你装上的基团，不一定就是你要留下的基团。你可以先放上任何能正确定位的基团，再用化学方法把它转化成目标真正想要的样子。经典例子：氨基（NH2）是最强的邻对位致活基之一，但你常常没法用取代直接装上 NH2。没关系——用硝化装上 NO2，再把它还原。硝基还原（催化 H2，或 Sn/HCl，或 Fe/HCl）把一个间位定位、致钝的 NO2，转化成一个强力的邻对位定位、致活的 NH2——一步之内就从硝基苯变出苯胺。
看清刚才发生了什么：环上完全相同的那个原子，一旦我们改变它的氧化态，它的定位个性就彻底翻转了。作为 NO2，它把下一个基团送往间位；作为 NH2，它把下一个基团送往邻对位。这给了你一根时机的杠杆。想要某个基团处于未来那个胺的间位？趁环还戴着 NO2 时加上去，再还原。想要某个基团处于胺的邻对位？先还原，再加上去。其他可转化的把手也同理——酰基日后可以经还原变成 CH2-烷基，而苄基的 CH3 在目标需要一个你绝无法直接取代上去的羧酸时，可以被一路氧化成 COOH（一个间位定位基）。
封堵：磺化这个门卫
邻对位定位基带来一个头疼：它们把下一个基团瞄准两类位置，而对位产物（更不拥挤）通常压过邻位。那你究竟怎么做出纯邻位异构体呢？你贿赂一个门卫站在对位的门口。芳香磺化装上一个大块头的 SO3H 基团，而且不寻常地，它是可逆的——用稀的水性酸加热这个环，SO3H 就乖乖掉回来。所以先磺化把对位塞住，跑你真正的反应（现在被逼到邻位），再把 SO3H 洗掉。你纯粹把它当成一个临时的占位符来用。
磺化的可逆性是罕见的例外，不是常态，而值得诚实说清它为什么管用。几乎所有其他的亲电芳香取代在各自条件下实际上都是单向的：硝基的 C-N 键或烷基的 C-C 键不会随随便便掉下来。而 C-S 键恰好弱到那个份上，平衡也恰好平到那个份上，使得改变条件（浓/热去装，稀/蒸汽去拆）就能把它往两边任意推。正是这个怪癖，让 SO3H 成了化学世界里那个完美的、可重复使用的门挡。
把它们组装起来：一个走通的三步合成
我们来从普通的苯规划间硝基乙苯——一个乙基（CH2CH3）和一个硝基互相处于间位。走一遍逆合成：两个基团是间位关系，但乙基是邻对位定位基、NO2 是间位定位基，它们对彼此的看法相互矛盾。所以顺序就是一切。要是先硝化，我们根本没法在那个致钝的环上做傅克反应。要是先把乙基放上，乙基会把进来的 NO2 引导到邻对位，错的地方。出路是把“先酰基化再还原”的技巧和仔细读懂定位基结合起来。
- 先酰基化，趁环还富：苯 + CH3COCl / AlCl3 给出苯乙酮（一个 C(=O)CH3 基团）。我们用酰基化而不是烷基化，所以没有过度反应、没有重排。
- 再硝化：那个 C=O 酰基是间位定位基，所以 HNO3 / H2SO4 把 NO2 干净地装到间位——正是目标所需要的那种关系。
- 最后还原：沃尔夫-基希纳（NH2NH2、KOH）或克莱门森（Zn(Hg)、HCl）把 C(=O)CH3 变成 CH2CH3，即乙基，而不动那个环。完成——乙基和 NO2 现在处于间位，正如计划。
注意这篇指南的每一条规划原则一齐发了火。我们遵守了傅克富电子规则（先酰基化再硝化）。我们利用酰基是间位定位基这一点来瞄准 NO2。我们用“装上后再转化”的想法，把一个 C=O 把手变成我们真正想要的乙基——这也绕开了直接乙基化可能遭遇的重排。这就是整盘棋：装一个基团，是为了它当下所做的事（定位、扛过傅克反应），而不只是为了它最终变成什么，然后转化、重排，直到目标自己掉出来。有了这四根杠杆——顺序、傅克反应的限制、基团转化，以及可逆封堵——你几乎能推理出任何二取代或三取代的苯。