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聆听神经元:电极与电生理记录

神经元是用一个个微小的电脉冲在交谈的,只要把一根细细的导线凑得够近,你就能偷听。本文讲科学家是怎么聆听的——把一根玻璃微吸管贴到单个细胞上,听它贴耳的悄悄话;或者把一根导线放进神经元的人群里,捕捉成千上万个细胞的喧哗。

尖峰,就是那条消息

一个神经元,说到底,就是一块裹在会漏电的薄皮里的小电池。它在自己的细胞膜两侧维持着一点点电压,就像一块充了电的电池在两端之间维持着电位差。大多数时候这个电压只是静静待着,膜内带着负电。可一旦细胞被激发到一定程度,膜就「啪」地翻转:带电粒子涌过细胞膜,电压在大约千分之一秒里冲到顶又摔回来,这个尖锐的小波峰便顺着细胞的「线路」奔向下一个神经元。这个小波峰,就是动作电位——神经科学家通常干脆叫它尖峰,因为它在屏幕上看起来就像一根尖尖的竖线。

妙就妙在这儿:尖峰几乎总是一样大。神经元不会因为信号弱就发一个小尖峰、因为信号强就喊一个大尖峰——它要么发一个完整的尖峰,要么干脆沉默。那它怎么表达「很多」和「一点点」呢?靠发放的频率。轻轻碰一下你的指尖,某个细胞可能每秒只发几个尖峰;用力一按,同一个细胞就每秒发好几十个。消息不藏在每一根竖线的高矮里——它写在这些竖线的节奏和时机里,就像用一个个一模一样的「点」敲出来的摩尔斯电码。

膜片钳:把耳朵贴到一个细胞上

最贴身的聆听方式是膜片钳。你拿一根玻璃管,在火焰上拉伸,直到它的尖端缩成一个比头发还细一百倍的小口。你往这根玻璃微吸管里灌满盐水,把一根导线顺着插进去,然后——在显微镜下,手要稳,一边轻轻地吸——把这个开口的尖端贴到一个活神经元的表面上。要是一切顺利,玻璃和细胞膜会黏合成一道极其严密的封接,密到几乎没有一点电流能从旁边溜过去。这道封接,正是整套把戏的关键。

一旦有了这道封接,吸管里的那根导线在电学上就和细胞内部「成了亲」。这下你不再是隔着外面瞎猜——你是在直接读取这个神经元的膜电压,甚至能看见带电粒子一点一点穿过膜上一个个单独「闸门」的细流。你还能反过来玩:不光是听,你可以把细胞在你指定的某个电压上,再精确测量要花多少电流才能让它稳稳停在那儿。「钳」这个字就是这么来的——你把一个量钳得死死的,好把另一个量干干净净地量出来。这正是神经科学把细胞当作一台机器来研究时所能达到的精细程度。

细胞外记录:站在人群里

现在把策略彻底反过来。你不再和某一个细胞「结亲」,而是干脆把一根细金属导线探进活的脑组织里,让它的尖端悬在神经元之间的盐水里。你从不刺破任何细胞——这就是细胞外记录,正好和膜片钳那种钻进细胞内部的贴身方式相对。每当附近一个神经元发出一个尖峰,一圈小小的电涟漪就会在那片液体里扩散开来,你的导线就捕捉到它一声微弱的回响。神经元离你的导线越近,它的回响就越响。

一根导线通常会同时听见好几个神经元——附近一小撮细胞此起彼伏地「滴答」,就像你在咖啡馆里一个位子上同时听到三四桌人说话。记录下来的信号其实分成上下叠在一起的两层,而把这两层拆开,正是这套方法的看家本领:

  1. 快的那层——一根根尖锐、分立的竖线。把快速的小波峰滤出来,你就看到一个个单独的尖峰。再按它们的大小和形状分类,你甚至能分辨出哪一根竖线来自哪一个神经元。
  2. 慢的那层——一阵低沉、混成一片的嗡鸣。改成把缓慢的起伏滤出来,你得到的就是局部场电位:附近成千上万个神经元一起涨落时,汇聚成一片的电「低语」。

而且你不必只用一根导线。把几百个微小电极密密地排在一根硅探针上——这就是微电极阵列——再把整把「梳子」一次性放进脑里。这下你就能同时偷听一整片组织里几百个神经元。像这样把一根细探针深深插进脑内,叫作皮层内记录,研究者正是靠它,看着一整群细胞在动物运动、回忆、决策时一同亮起来。

细节与覆盖:记录的取舍

把这两种方法摆在一起,你就能感受到所有脑记录的核心矛盾。膜片钳像和一个人通电话:他的每一次呼吸、每一处停顿你都听得见,可你也只听得到这一个声音。细胞外记录像站在体育场里:你接住的是全场人群的轰鸣,还能从附近挑出几个嗓门大的球迷,但你永远听不见任何一个人压低声音说的悄悄话。你看得越广,覆盖的细胞越多——而对每一个细胞了解得越少。

  detail per cell
     high │ ● patch-clamp  (1 cell, every molecule)
          │
          │      ● single extracellular wire
          │           (a few cells + the LFP)
          │
      low │              ● microelectrode array
          │                 (hundreds of cells at once)
          └─────────────────────────────────────────►
            few cells              many cells
                       coverage
每一种记录工具都落在这道斜坡上的某一点:你可以对一个细胞了解得极深,或者对很多细胞了解得很浅——很难两头都占。

这同一条轴线还能往外伸得更远,一直越过插在脑内的那些导线。把电极铺在脑的表面、或者贴在头皮上,你就用「放弃每一个单独的尖峰」换来「一次性纵览大片脑区」——比如皮层脑电图(ECoG)(电极搁在大脑皮层表面)和脑电图(EEG)(电极贴在头皮上)这类方法,你会在脑机接口那个主题里遇到它们。它们正是这同一道取舍的最远端:覆盖最大,单细胞细节最小。所以,挑一种记录方法,其实就是在挑:你的问题,住在这道斜坡上的哪一点。

我们为什么要费这么大劲

记录电活动,给了神经科学一样多数别的工具给不了的东西:速度,以及对「时机」的确定性。一个尖峰大约只持续一毫秒,而电极在它发生的那一刹那就把它逮住。正是靠这个,我们才知道视觉脑里有些细胞只在一条线斜成某个恰好的角度时才发放,也才知道皮层里某些细胞,总会在一只手伸出去前的零点几秒里可靠地噼啪活跃起来。当你能听见一个神经元开口的确切那一刻,你才能开始证明它到底在说什么——甚至它造成了什么。

不过,电极只会听。要从「这个细胞在手动时发放」走到「这个细胞手动了起来」,你还需要一种能反过来「说话」的工具——能把神经元开开关关,再看看有什么跟着变。那是本阶段下一篇的内容,在那里,单向的聆听会变成双向的对话。眼下,关键的念头很简单:大脑的母语是电,而一根放对位置的导线,让我们得以偷听。