两个问题：能不能，该不该？
每个靶点都要面对两个相互独立的考验。第一个是成药性：这个分子身上有没有一个药物真能结合得好的口袋？酶和 GPCR 往往是可成药的，因为进化为它们的天然伙伴造好了整齐的口袋。第二个是靶点验证：即使我们能对它用药，击中它真的会帮到病人吗？两盏绿灯缺一不可。一个完美可成药却与疾病无关的靶点是一个陷阱，而一个对疾病至关重要却没有可结合口袋的靶点则令人心碎。
- 可成药吗？ 寻找一个形态良好的口袋——一个大小与化学性质都适合小分子抓握的裂隙。
- 已验证吗？ 收集证据——遗传学、动物模型、人体生物学——证明改变这个靶点能改变疾病。
- 实验中已确认吗？ 展示靶点结合——证明药物在活细胞内确实结合了靶点，而不仅仅是在试管里。
干净地命中：选择性
一个好靶点还需要能被干净地命中。选择性是药物结合其预期靶点、同时不去碰那些近亲的能力。这在大家族内部最难——激酶有数百种，活性位点彼此相似——因此一种激酶药物必须穿针引线，才能避免在错误的近亲身上产生脱靶效应。选择性差会收窄治疗窗，也就是有益剂量与有害剂量之间的间隔。先导优化的很大一部分，其实就是对选择性的耐心追求。
难啃的案例——以及新招数
生物学中一些最重要的靶点长期被称为“不可成药”，因为它们缺少一个整齐的口袋。经典例子是蛋白质–蛋白质相互作用：两个蛋白质相遇于一片宽阔平坦的表面，没有可供小分子抓握的裂隙。几十年来，这类靶点让药物化学家束手无策，其中许多至今仍然非常棘手。
但工具箱在不断扩充。新型模态正在重新打开那些曾被认为无望的靶点——例如 PROTAC根本不需要抑制一个蛋白质；它一只手抓住靶点，另一只手抓住细胞的处理机器，于是该蛋白质被摧毁。整个系列的教训是：所谓“好靶点”，一部分是固定的生物学，一部分是由我们的化学不断重新划定的一条移动线。掌握这些家族，问一问能不能／该不该／干不干净？，你便能以清醒的眼光读懂任何一个药物项目。