主力反应：酰胺与交叉偶联

为何这么少的反应做了这么多事

对药物化学文献的统计反复得出同一结论：一小组反应构建了大多数键。酰胺偶联往往独占榜首，Suzuki 偶联、Buchwald–Hartwig 胺化与还原胺化紧随其后。这并非偷懒——这些反应可靠、官能团容忍度高，而且有庞大的砌块目录供给。掌握它们，你就掌握了实用合成的大半。

你必须烂熟于心的四个反应

1. 酰胺偶联把羧酸与胺连接起来。用偶联试剂（HATU、EDC/HOBt 或 T3P）加上 DIPEA 之类的碱来活化羧酸。它容忍大多数基团，室温即可进行。
2. Suzuki 偶联在芳基卤与硼酸/硼酸酯之间形成 C–C 键，需要 Pd 催化剂和碱。大多数联芳与芳基–杂芳基连接都是这样做出来的。
3. Buchwald–Hartwig 胺化在芳基卤与胺之间形成 C–N 键，同样由 Pd 催化，配以配体和碱。它能干净地装上苯胺和 N-芳基杂环。
4. 还原胺化经由亚胺把醛或酮与胺连接，由 NaBH(OAc)₃ 或 NaBH₃CN 原位还原。这是制备仲胺和叔胺最快的方法。

Amide:     R-CO2H + H2N-R'  --[HATU, DIPEA, DMF]-->  R-CO-NH-R'
Suzuki:    Ar-Br + Ar'-B(OH)2 --[Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxane/H2O]--> Ar-Ar'
Buchwald:  Ar-Br + H2N-R  --[Pd2(dba)3, XPhos, Cs2CO3, toluene]--> Ar-NH-R
Red.amin.: R-CHO + H2N-R' --[NaBH(OAc)3, AcOH, DCE]-->  R-CH2-NH-R'

让偶联保持干净

有两个反复出现的主题。其一是竞争性亲核试剂：分子他处的游离胺或酸可能干扰反应，这时就需要用保护基。其二是两个卤素之间的化学选择性——在 Pd 化学中溴化物通常比氯化物反应更快，让你能一次只偶联一个位点。规划成键步骤的*次序*，把最敏感的基团放在最后装上。