苗头是真实、可重现的起点
苗头化合物是指在一个表现良好的检测中，对你的靶点显示出可测量、可重现活性的分子。一开始它需要的仅此而已：能够结合、抑制或激活，信号高于噪声，并且不止一次出现。它不需要高效、不需要选择性、不需要可溶或安全——这些性质都是后话。筛选的全部意义在于找到诚实的起点，让化学家有具体的东西可以去改进。
值得记住的区别是苗头与先导化合物之间的差异。苗头是粗糙的——往往很弱，往往不干净。先导化合物已经通过了确证，显示出可信的构效关系，并具备足够好的性质，使你愿意投入数月去优化它。大多数苗头永远不会成为先导化合物，这很正常。筛选是一场以数量取胜的游戏，目的是找到那少数能成功的分子。
苗头从何而来
通往苗头的道路不止一条。几种主要途径各自适用于不同情形。高通量筛选把一个庞大的实体化合物库逐一对靶点进行测试，每孔一个化合物。基于片段的发现从结合很弱但效率很高的极小分子出发。虚拟筛选用计算机在任何人动移液器之前，先对数百万化合物进行分流。DNA编码库把数十亿化合物汇集到一个试管中，每个都带有DNA条形码标签。
你选择哪条路，取决于靶点以及你已经掌握的信息。一个特征清晰、拥有干净活性位点的酶，对片段法和结构指导的设计很友好。而对于一个你只了解其生物学、却不了解结合位点的靶点，则往往需要在细胞中进行表型筛选。优秀的团队常常并行运行多种方法，因为每种方法都会取出化学空间中不同的一块。
苗头与药物之间真实的差距
感受一下其中的规模会有帮助。一次筛选活动可能测试一百万个化合物，标记出几千个为活性，确证其中几百个，将它们归为屈指可数的几个化学系列，最终或许只有两三个系列进入先导优化。从那里开始，还需数年的药物化学工作，才能把一个已确证的生物活性变成一个药物。筛选只是这个漫长、损耗巨大的漏斗中的第一道过滤——至关重要，却仅仅是个开始。