配对分子对与活性悬崖

配对分子对

配对分子对（MMP）是两个除了一处确定改变之外完全相同的分子——比如某一位置上H → Cl。由于只有这一处转化不同，它们之间效力的变化，就是对*那一处*改变所产生效应的最干净估计。MMP分析会收集成千上万这样的配对，以了解某种转化在众多系列中的平均效应。

Matched pair (transformation: H -> Cl at meta)

  Compound A:  core-[H]    IC50 = 900 nM   pIC50 = 6.05
  Compound B:  core-[Cl]   IC50 =  60 nM   pIC50 = 7.22
  ----------------------------------------------------
  delta-pIC50 (B - A) = +1.17   ->  ~15x more potent

Across 40 such H->Cl pairs in this project, median
delta-pIC50 = +0.4 (about 2.5x). This one pair is far above
the trend -- a candidate activity cliff worth a close look.

配对分子对孤立出一处转化；将其与众多配对的中位数相比，可看出某个结果是寻常还是特殊。

活性悬崖

活性悬崖是一对结构上几乎相同、效力却天差地别的配对分子——两个在化学家眼中「相同」、却被蛋白质视若云泥的分子。悬崖是平坦构效关系的反面，后者许多改动都毫无作用。悬崖是信息最丰富的学习时刻，因为它们直指一处关键相互作用。

悬崖的经典成因，是某个接触的「开」与「关」。也许新加的基团如今形成了此前不可能的氢键；也许多出的一个碳如今与墙壁碰撞，破坏了形状互补；也许一个甲基锁定了一种有利构象——即所谓的魔法甲基效应，一个CH3使效力跃升百倍甚至更多。