效力是相互作用之和
结合的紧密程度由结合自由能决定，而这份能量由一个个具体接触来支付：与正确残基形成的氢键、在疏水通道中的疏水接触、与口袋壁之间良好的形状互补。当你改动结构时，你就是在增加、移除或重新定位这些接触。
一条有用的粗略规则：在几何匹配的前提下，一个新的氢键大约能带来5–30倍的效力提升——但前提是它在别处不付出代价（无张力、无去溶剂化损失）。用甲基或苯基恰到好处地填满一个疏水口袋，也能带来类似的提升。这些数字从无保证；它们完全取决于局部环境。
小改动探测工具
为了低成本地绘制口袋，化学家让一个小基团绕着分子走一圈。甲基扫描依次在各个位置加上甲基，找出额外体积在哪里有帮助（恰好契合）或有害（碰撞）。氟扫描用氟做同样的事，在几乎不增加体积的情况下，探测氢键的微调、被阻断的代谢或微妙的电子效应。
- 选定要探测某一性质的改动：甲基用于位阻，氟用于电子效应/代谢。
- 逐一位置地移动它，使每个结果都孤立出一个位点。
- 凡是微小改动带来巨大波动之处，你就找到了一个值得深入探索的敏感接触。
当一个必需的基团带来负担时——太极性、太活泼、代谢脆弱——就求助于生物电子等排体：一个能模拟关键相互作用、同时修正问题的不同基团。把代谢上脆弱的甲酯换成酰胺，或把羧酸换成四氮唑，都是在保留构效关系的同时改善性质的经典手法。