为什么 DNA 损伤是一个特殊类别
大多数毒性是关于剂量的：足够多就有害，少一点就没事。遗传毒性——对 DNA 的损伤——被以更严格的标准对待，因为在错误位置上的单个突变，原则上可能在多年后埋下一颗癌症的种子。对于一种打乱基因组的日常药物，并不存在一个让人安心的 治疗窗 论证。正因如此，遗传毒性阳性信号是少数几个能直接叫停一个项目的发现之一，而对它的检测，是 临床前开发 中强制性的一环。
有一个发人深省的例外，恰恰印证了规则。某些 细胞毒抗癌药——经典的 烷化剂——是*有意*带遗传毒性的：它们正是通过损伤 DNA 来杀死分裂中的肿瘤细胞。毒性就是机制本身。只有当疾病危及生命时，这种权衡才可被接受。对于一种由健康人服用的日常药物，同样的化学是不可想象的。
分子如何攻击 DNA
DNA 主要以两种化学方式受损，而两者都对应着你能识别的结构。第一种是直接的烷化：一个亲电基团与 DNA 的亲核碱基反应、形成共价加合物，在细胞分裂时被错误复制。上一篇里的许多 结构警示 在这里同样适用，因为一个能攻击蛋白质的 活性代谢物，同样可以轻易攻击 DNA。第二种方式是嵌入：平坦的多环芳烃滑入 DNA 碱基对之间、扭曲双螺旋，卡住复制。
筛查，以及杂质陷阱
早期筛查的主力是 Ames 试验：携带某个让自己无法生长的突变的细菌被暴露于你的化合物，如果化合物把它们*回复*突变到能够生长，那么长出来的菌落就揭示出一种诱变剂。它便宜、快速，并且在加与不加肝酶两种条件下分别进行——后一种条件能抓住「不是药物本身、而是它的 活性代谢物 在造成损伤」的情形。一个干净的 Ames 结果，是一个系列最先需要打的安全勾之一。
有一个微妙之处让新人吃惊：受遗传毒性监管的不只是药物本身，还有从合成中夹带而来的微量杂质。由于一种遗传毒性化合物在极其微小的量下就有危险，监管机构对遗传毒性杂质设定了极低的限值——有时只有百万分之几。因此，一种已知诱变的试剂或副产物，可能迫使整条 合成路线 被重新设计，哪怕最终药物完全干净。安全思维一路向后延伸，直抵烧瓶。