为什么一个钾通道如此重要
每一次心跳的结尾，心肌细胞都要重置它们的电荷，好让自己准备好再次放电。由一个名为 hERG 的基因编码的钾 离子通道 承担了大部分重置工作。阻断它，重置就会延迟；在心电图上，这表现为一段更长的间期，称为 QT 间期延长。在最坏的情况下，这种延迟会触发一种混乱、有时致命的心律失常。这是小分子 心脏毒性 最主要的机制，监管机构对此极其重视。
hERG 抑制 之所以独特地危险，在于这个通道有多么*不挑*。它内部的孔道宽大、油腻，并由芳香残基环绕，因此它乐于困住极其广泛的类药物分子。抗组胺药、抗精神病药、抗生素都曾因此被撤市或受限。这个通道根本不在乎你在治疗什么病——只要你的分子形状对，它就装得进去。
hERG 的药效团：通道喜欢什么
三个分子特征会把一个化合物推向 hERG 结合，你应当训练自己一眼就能看出它们。第一，高 [[lipophilicity|亲脂性]]——油腻的分子乐于分配进那个油腻的孔道。第二，碱性中心：一个在体内 pH 下带正电的氮（即高 pKa）会与通道的芳香残基形成强烈的阳离子–π 吸引。第三，平坦的芳香表面积，能与那些相同的残基堆叠。一个带碱性胺、又有几个平坦环系的亲脂分子，几乎就是 hERG 阻断剂的标准画像。
降低 hERG 的具体手段
- 降低亲脂性。 修剪掉一个油腻的取代基，或加入一个极性基团。降低 logD 是最可靠的单一杠杆，而且它对溶解度和清除率也有帮助。
- 驯服碱性中心。 在胺附近放一个吸电子基团以降低其 pKa，或用一个中性的 生物电子等排体 替换那个碱性氮。正电荷越少，对通道的阳离子–π 抓握就越弱。
- 打破平坦。 加入一个面外取代基或一个小环，引入三维体积；油腻的孔道对平坦形状的容忍度，远高于对粗壮形状的容忍度。
- 针对 hERG 建立清晰的 [[structure-activity-relationship|构效关系]]。 在测试效力的同时，用专门的 hERG 实验 测试类似物，这样你就能直接读出靶点与通道之间的 选择性，并朝着安全的边际操控。
目标很少是 hERG 活性归零——而是要在阻断通道的浓度与药物在体内达到的浓度之间留出一个舒适的间距。一个常见的经验法则，要求 hERG 阻断的浓度至少在游离血浆浓度之上约 30 倍。那个比值越宽，你睡得越安稳。