关于淘汰率的不舒服真相
如果你只从这条学习线里记住一个事实，那就记住这个：安全性与毒性是药物研发中 淘汰 的最大原因之一。一个分子可以与靶点结合得很漂亮、拥有良好的 口服生物利用度，却仍然因为伤害心脏、肝脏或 DNA 而被否决。效力是必要的，但永远不够。是安全性决定了一个出色的药理学项目能否真正抵达患者。
更深的道理是：安全性不是你走到最后才面对、并祈祷能通过的一道关卡。它是一种你从一开始就要设计进去的性质，就像你设计效力一样。等到你在正式的动物实验中发现某个风险时，往往已经花了数年时间，一个化合物系列也可能因投入太深而难以挽回。去除毒性最便宜的地方，是在纸面上，在分子甚至还没被合成出来之前。
靶点本身的伤害与脱靶伤害
毒性有两种类型，而把它们区分开会彻底改变你修复它的方式。靶点本身（on-target）的毒性来自药物在做它本该做的事——只是做得太多，或是在错误的组织里做。如果你的靶点在肠道里也承担着某种有用的功能，那么在全身都强烈地抑制它，也会在肠道里造成伤害——没有任何化学技巧能消除这一点，只能靠更好的给药方案、组织靶向，或换一个靶点。
脱靶（off-target）毒性则不同，而且令人欣慰的是，它对化学家而言更可处理。在这里，分子击中了它从来不该击中的东西——心脏的 离子通道、第二个 酶、脑中的某个 受体。因为它来自分子的形状与性质，而不是来自你所选择的生物学，所以你通常可以在保持对真正靶点效力的同时，把它重新设计掉。本条学习线的大部分内容，讲的正是这门手艺。
窗口就是一切
几乎任何东西在足够高的剂量下都有毒，而几乎没有任何东西在零剂量下起效。所以安全性从来不是关于某个被禁止的单一分子——它关乎的是有益剂量与有害剂量之间的间距。这个间距有几个你将不断遇到的名字：治疗窗、治疗指数（常为中毒剂量与有效剂量之比），以及预期人体暴露量与动物中未观察到不良反应剂量之间的安全边际。
宽窗口是宽容的：给药可以不那么精确，患者可以各不相同，而药物仍然舒舒服服地待在麻烦之下。窄窗口则是走钢丝——想想那些稍微过量就意味着进医院的老药。作为设计者，你可以从两边把窗口拉宽：通过提高效力与选择性把有效剂量往下压，或通过去除脱靶风险把中毒剂量往上推。后面每一篇指南，本质上都是拉宽这个间距的一种方法。