离子相互作用与盐桥
当药物上一个带正电的基团紧邻蛋白质上一个带负电的基团（或反之）时，它们通过直截了当的离子相互作用相互吸引。当两个搭档都带电并形成紧密的一对——比如配体上一个质子化的胺对着天冬氨酸或谷氨酸的羧酸根——这种成对的接触就称为盐桥。就原始强度而言，电荷–电荷吸引是非共价力中最强的，一座位置恰当的盐桥可以主导一整类药物的结合（想想无数胺能 GPCR 配体共有的那个碱性胺）。
一个基团究竟带不带电，取决于它的 pKa 及局部环境——参见电离。在生理 pH 下被质子化的碱性胺，能给你盐桥所需的阳离子，但同样这个长存的电荷也可能阻碍膜透过性。这是本领域反复出现的张力之一：那个把结合锚定住的特征，可能反过来破坏药物抵达靶点的能力。
π 相互作用：堆积与阳离子–π
芳香环在其平面上下各有一团 π 电子云，这团电子云以两种有用的方式发生相互作用。两个芳香环可通过π 堆积结合——往往是错位或边对面，而非完美的面对面，因为两团富电子的云正面相对时会略微排斥。药物的环常与蛋白质的苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或组氨酸侧链发生堆积，既贡献吸引，又提供一个刚性、明确的接触。
同样这团 π 电子云也会吸引邻近的正电荷：阳离子–π 相互作用。配体上一个质子化的胺悬于蛋白质芳香环的环面之上（或反之）时，可能强得出人意料——堪比氢键，有时更强。这类相互作用容易被忽略，因为它们不符合教科书里“供体–受体”的图景，然而它们在真实结合位点中一再出现，尤其是在神经递质和乙酰胆碱结合口袋周围。
明智地使用带电与 π 锚点
带电与 π 接触很诱人，因为它们在纸面上显得很强，但其真实价值取决于几何、取决于去溶剂化代价能否得到偿还、以及它们对分子其余部分的影响。一份简短的清单能让你保持清醒。