疏水效应其实关乎水
油和水不相溶，原因却很微妙。靠近油性表面的水分子无法像它们偏好的那样在各个方向都形成氢键；为了在不利处境中尽量自处，它们变得更有序，几乎像笼子一样。这种有序化是有代价的。当两个油性表面——药物上油腻的部分与口袋油腻的壁——靠拢时，夹在它们之间被困的水被释放回本体，得以重新自由翻转、自由成键。整个体系获得了无序度，而这一增益驱动了结合。这就是疏水效应。
范德华：紧密堆叠的回报
一旦两个表面接触，第二种更温和的力便接管局面：范德华相互作用。每个原子都有起伏波动的电子，会瞬时极化并吸引邻近原子。每一次这样的接触都很微小，但当口袋内壁的许多原子与配体的许多原子紧贴时，累加起来便构成可观的吸引。关键词是紧贴。范德华吸引随原子靠近而增强，但若靠得太近就会急剧排斥。因此回报归于那种形状能精确填满口袋的配体——这又把我们带回形状互补。留下空洞的分子浪费了接触；凸出的分子则发生碰撞。
这正是为什么一个位置恰当的甲基有时能戏剧性地提升效力——它填满了一个小小的疏水空隙、置换掉一个状态不佳的水、并一举建立起若干新的范德华接触。这也是为什么把口袋塞得过满会失败：把一个原子推得太远，陡峭的排斥就会抹去你所有的收益。
“油性”的陷阱
正因为疏水效应如此可靠，让化合物更强效的最简单办法就是把它变得更油——加环、加亲脂基团、提高 logP。这在测定中确实有效，诱惑着每一个人。陷阱在于，亲脂性同时也是别处各种不良行为的最大单一驱动因素：溶解度差、广谱的脱靶结合、代谢更快、以及毒性。纯靠“油”买来的效力，是你日后要偿还的效力。
因此，真正的功夫在于有选择地收割疏水效应——用形状匹配、能置换水的原子去填满你靶点特定的口袋——而不是把亲脂性涂抹到整个分子上。有的放矢的“油”赢得效力与选择性；铺满全身的“油”赢得效力，也赢来麻烦。